近日，中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組利用冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了5-HT1F受體結(jié)合G蛋白以及抗偏頭痛藥物拉米替坦的復合物結(jié)構(gòu)，揭示了拉米替坦選擇性結(jié)合5-HT1F受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

該成果以“Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT1F–G protein complex”為題，于2021年7月8日在《細胞研究》（Cell Research）上在線發(fā)表。

據(jù)媒體14日消息，徐華強表示，這篇論文是一個學生自主的課題。上海藥物所和上海科技大學聯(lián)合培養(yǎng)博士生黃思婕自已立項，自已設(shè)計以及完成所有實驗，并寫了文章第一稿。

因此，他稱自己作為導師，只是改改文章而已。

研究介紹

偏頭痛是一種影響極為廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在全球范圍內(nèi)波及超過10億人口，造成了巨大的社會經(jīng)濟負擔。據(jù)統(tǒng)計，歐洲每年因偏頭痛造成超過270億歐元的經(jīng)濟損失，在中國約每11個成人中就有1人遭受偏頭痛的困擾。此外，偏頭痛還會伴隨包括抑郁癥、焦慮癥、癲癇、肥胖和其他慢性疼痛等一系列病癥，給患者及其家庭帶來沉重的負擔。

5-羥色胺（5-HT）家族受體是偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥等中樞神經(jīng)疾病的重要靶點。其中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關(guān)。

多年以來，靶向5-HT1B/1D的激動劑曲普坦類藥物被廣泛用于偏頭痛的治療。然而，該類藥物的血管收縮活性為伴有冠心病、腦血管疾病或高血壓病史的患者帶來了一定的治療風險。

2019年，美國FDA批準了一種高選擇性靶向5-HT1F的新型急性偏頭痛治療藥物——拉米替坦（Lasmiditan）。拉米替坦能有效地避免曲普坦類藥物在心血管方面的副作用，然而其選擇性靶向5-HT1F受體的機理尚不明確。

5-HT1F作為極具前景的抗偏頭痛靶點，對其結(jié)構(gòu)、功能以及選擇性藥物的作用機制的研究具有重要意義。

5-HT1F受體-Gi蛋白-拉米替坦復合物的電鏡結(jié)構(gòu)。受體：綠色；Gαi亞基：黃色；Gβ亞基：藍色；Gγ亞基：紫色；拉米替坦：粉色。

抗偏頭痛藥物拉米替坦（粉色）與5-HT1F受體（綠色）的相互作用方式。

5-HT1F屬于5-HT1亞家族成員，但在同源性和配體激活效應上與該亞家族的其它亞型差別相對較大，這也使得5-HT1F成為具有潛力的選擇性抗偏頭痛靶點。

研究團隊經(jīng)過純化、冷凍制樣和數(shù)據(jù)處理等條件摸索，突破了5-HT1F受體-G蛋白復合物表達量低、復合物組裝不穩(wěn)定的技術(shù)瓶頸，最終獲得高質(zhì)量的復合物結(jié)構(gòu)。

5-HT1F受體的胞外區(qū)附近結(jié)構(gòu)相對其他5-HT亞型受體具有顯著的構(gòu)象變化，這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結(jié)合5-HT1F受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

a-b. 5-HT1F-Gi-拉米替坦復合物的電鏡密度圖（a）和原子模型（b）；c. 拉米替坦的結(jié)合口袋示意圖；d. 拉米替坦與5-HT1F受體的相互作用模式圖；e. G蛋白招募實驗顯示拉米替坦對5-HT1F受體具有高度選擇性。

全文鏈接 https://www.nature.com/articles/s41422-021-00527-4

徐華強課題組長期致力于在5-羥色胺家族受體的結(jié)構(gòu)與功能研究，并取得了一系列系統(tǒng)性的重要成果。

該研究團隊于2013年在Science上發(fā)表首個5-HT1B受體的晶體結(jié)構(gòu)【1】；于2018年在Cell Discovery上發(fā)表了首個拮抗狀態(tài)的5-HT1B受體結(jié)構(gòu)【2】；于2021年3月在Nature上發(fā)表3個不同亞型的5-HT受體與G蛋白復合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并首次揭示了5-HT受體的脂質(zhì)調(diào)控、組成型激活以及與抗精神分裂癥、抗抑郁藥物阿立哌唑的作用機制【3】。

該團隊在5-HT1F受體和抗偏頭痛藥物的作用機制上取得的成果，進一步實現(xiàn)了5-HT受體系統(tǒng)研究領(lǐng)域的重要突破。

上海藥物所和上海科技大學聯(lián)合培養(yǎng)博士生黃思婕、上海藥物所博士生徐沛雨和研究助理譚陽霞為文章的共同第一作者；上海藥物所徐華強研究員和蔣軼研究員為文章的共同通訊作者。該研究獲得了國家重點研發(fā)計劃、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、上海市市級科技重大專項、國家自然科學基金和國家科技重大專項的資助。

上海科技大學

上海科技大學（ShanghaiTech University，簡稱上科大、ShanghaiTech）是一所由上海市人民政府與中國科學院共同舉辦、共同建設(shè)，由上海市人民政府主管的全日制普通高等學校，2013年9月30日經(jīng)教育部批準同意正式建立。學校致力于服務國家經(jīng)濟社會發(fā)展戰(zhàn)略，培養(yǎng)科技創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)人才，提供科技解決方案及發(fā)揮思想庫作用，積極投身高等教育改革、參與上海科創(chuàng)中心建設(shè)，努力建設(shè)一所小規(guī)模、高水平、國際化的研究型、創(chuàng)新型大學。

今年的7月16日，上海市人民政府發(fā)布關(guān)于印發(fā)《上海市張江科學城發(fā)展“十四五”規(guī)劃》的通知。文件提到，支持上海科技大學加快向中國特色世界一流大學邁進，支持上海中醫(yī)藥大學建設(shè)世界一流中醫(yī)藥學科。

參考文獻

1、Wang, C. et al. Structural Basis for Molecular Recognition at Serotonin Receptors. Science 340, 610-614, doi:10.1126/science.1232807 (2013).

2、Yin, W. et al. Crystal structure of the human 5-HT1B serotonin receptor bound to an inverse agonist. Cell Discov 4, 12, doi:10.1038/s41421-018-0009-2 (2018).

3 、Xu, P. et al. Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors. Nature 592, 469-473, doi:10.1038/s41586-021-03376-8 (2021).