銅是所有生物體必不可少的輔助因子，但如果濃度超過進化保守的穩態機制維持的閾值，它就會變得有毒。銅穩態的遺傳變異導致危及生命的疾病，并且銅離子載體和銅螯合劑都被建議作為抗癌劑。 然而，銅過載導致細胞死亡的機制一直不清楚。

2022年3月17日，哈佛醫學院Todd R. Golub團隊在Science 在線發表題為“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”的研究論文，該研究在人類細胞中表明，依賴于銅的、受調節的細胞死亡不同于已知的死亡機制，并且依賴于線粒體呼吸，該研究證明銅毒性的發生機制不同于所有其他已知的調節細胞死亡機制，包括細胞凋亡、鐵死亡、焦亡和壞死性凋亡，故研究人員將這種細胞死亡方式命名為——Cuprotosis（銅死亡） 。

該研究表明，銅死亡是通過銅與三羧酸 (TCA) 循環的脂酰化成分直接結合而發生的。這導致脂酰化蛋白質聚集和隨后的鐵硫簇蛋白質丟失，從而導致蛋白質毒性應激并最終導致細胞死亡。這些發現可以解釋對銅穩態機制的需求。

銅作為必需酶的輔助因子的需求跨越動物王國，從細菌到人體細胞已得到認可。然而，通過跨濃度梯度起作用的主動穩態機制將細胞內銅濃度保持在非常低的水平，以防止對細胞有害的游離細胞內銅的積累。盡管其他必需金屬（如鐵）的毒性機制已經確立，但銅誘導的細胞毒性機制仍不清楚。

銅離子載體是與銅結合的小分子，可將銅運送到細胞中，因此是研究銅毒性的有用工具。多條證據表明銅離子載體誘導細胞死亡的機制涉及細胞內銅的積累，而不是小分子伴侶本身的影響。銅誘導毒性機制不是很清楚，相互矛盾的報告表明誘導細胞凋亡、不依賴半胱天冬酶的細胞死亡、活性氧 (ROS)誘導 或抑制泛素-蛋白酶體系統。銅結合分子作為細胞死亡誘導劑的跨界功效表明它們靶向進化上保守的細胞機制，但這種機制尚未闡明。

為了進一步確定銅離子載體的細胞毒性是否依賴于銅本身，該研究分析了強效銅離子載體 elesclomol 的殺傷潛力。細胞培養基中銅的來源是血清，因此，在沒有血清的情況下生長的細胞對elesclomol具有抗性。相比之下，elesclomol的敏感性通過以 1:1 的比例添加銅完全恢復。銅補充劑同樣使細胞對六種結構不同的銅離子載體治療敏感，但補充其他金屬，包括鐵、鈷、鋅和鎳，未能增強細胞死亡。這些結果表明銅離子載體誘導的細胞死亡主要依賴于細胞內銅的積累。 

該研究在人類細胞中表明，依賴于銅的、受調節的細胞死亡不同于已知的死亡機制，并且依賴于線粒體呼吸，該研究證明銅毒性的發生機制不同于所有其他已知的調節細胞死亡機制，包括細胞凋亡、鐵死亡、焦亡和壞死性凋亡，故研究人員將這種細胞死亡方式命名為——Cuprotosis（銅死亡） 。

文章模式圖（圖源自Science ）

該研究表明，銅依賴性死亡是通過銅與三羧酸 (TCA) 循環的脂酰化成分直接結合而發生的。 這導致脂酰化蛋白質聚集和隨后的鐵硫簇蛋白質丟失，從而導致蛋白質毒性應激并最終導致細胞死亡。 這些發現可以解釋對銅穩態機制的需求。

參考消息： https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529