伴隨口腔種植修復(fù)技術(shù)的飛速發(fā)展，人們對(duì)牙種植體材料的開發(fā)與研究也隨之增多。醫(yī)用鈦及鈦合金種植體不但能與骨形成骨整合（骨組織與種植體表面直接接觸，兩者間無軟組織介入），而且植入人體不會(huì)引起局部或全身的不良反應(yīng)，無致畸、致敏、致癌作用，且擁有良好的生物相容性、力學(xué)性能和機(jī)械加工性能，是目前非常理想的牙種植體材料。

    在牙種植體的臨床應(yīng)用方面，純鈦表面容易形成惰性生物層，存在生物活性差、缺乏骨誘導(dǎo)作用及抗菌性差等問題。為提高鈦及鈦合金材料的生物活性及抗菌性能，目前主要的研究途徑包括：一是從設(shè)計(jì)復(fù)合材料角度出發(fā)，將生物活性材料與鈦基體進(jìn)行合金化；二是通過表面改性來賦予鈦合金生物活性，并改善抗菌性能，如涂覆活性涂層等。本文就醫(yī)用鈦及鈦合金牙種植體生物相容性及其相關(guān)抗菌性能的研究現(xiàn)狀做一綜述。

    1.鈦合金成分

    鈦合金中所添加的合金元素應(yīng)該對(duì)生物體無毒性，并且加入的合金元素還應(yīng)具有一定的生物相容性、抗菌性能及機(jī)械性能。鈦合金元素如鈮（Nb）、鋯（Zr）、鉭（Ta）等為無毒元素，生物相容性好；鉬（Mo）、Cu、Ca/P、Mg、Si、N、Ag、F、Zn等具有某種程度的生物相容性。通過粉末冶金技術(shù)，將Nb、Zr、Mo等元素添加到醫(yī)用純鈦中，既能得到生物相容性好的鈦合金，還能降低鈦合金的彈性模量和提高合金的強(qiáng)度；而醫(yī)用純鈦通過離子注入等方法，在表面注入Ca/P、Mg、Si等元素能誘導(dǎo)骨組織形成，注入Ag、F、Zn等元素可改善鈦合金的抗菌性能。基于這些考慮，目前所研發(fā)的醫(yī)用鈦及鈦合金種植材料主要由Nb、Zr、Cu、Ca/P、Ag等元素組成。

    2.鈦合金相

    Ti元素有兩種晶型，具有密排六方點(diǎn)陣的α-Ti，存在溫度為882.5℃以下；具有體心立方點(diǎn)陣的β-Ti，存在溫度介于882~1668℃。從這個(gè)意義上，鈦的合金化元素分為3類：（1）α穩(wěn)定元素，例如N、C；（2）β穩(wěn)定元素，例如Nb、Ta；（3）中性元素，例如Zr。而按退火后的組織特點(diǎn)分為α、α+β和β型鈦合金3大類。α和近α型鈦合金作為醫(yī)用生物材料時(shí)顯示出優(yōu)越的耐腐蝕性能；α+β型鈦合金由于存在α和β兩相而顯示出較高的強(qiáng)度，材料的性能取決于組成α和β兩相的相對(duì)比例、熱處理和熱機(jī)械處理?xiàng)l件；β型鈦合金具有高強(qiáng)度、好的成形性，還具有優(yōu)越的耐腐蝕性能和低彈性模量（與人體骨接近），是目前醫(yī)用鈦合金牙種植材料的主要研究熱點(diǎn)。

    3.鈦合金化

    一般來說，不同的合金元素加入醫(yī)用鈦基體中，除了能提高合金的強(qiáng)度外，都應(yīng)具有良好的生物相容性。

    3.1Nb元素

    Nb元素是重要的β穩(wěn)定元素，在強(qiáng)化合金的同時(shí)，還能保持較高的塑性。Ti-Nb合金與牙科常用合金同時(shí)出現(xiàn)在口腔環(huán)境時(shí)，可認(rèn)為不會(huì)有電偶腐蝕發(fā)生，且Ti-Nb合金比純鈦有更為優(yōu)秀的耐腐蝕性能。李凱等證實(shí)，Ti-Nb合金細(xì)胞毒性為0級(jí)，與純鈦相近，具有良好細(xì)胞相容性；通過溶血試驗(yàn)，表明Ti-Nb合金無溶血性，在植入體內(nèi)后與血液接觸時(shí)是安全的；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步證明，Ti-Nb合金具有良好的生物相容性。以Ti-Nb合金為載體，進(jìn)一步對(duì)Ti-Nb合金進(jìn)行深入研究，Ti-Nb系合金有望成為新型的牙種植體材料并能夠用于臨床。

    3.2Zr元素

    Zr元素與鈦基體進(jìn)行合金化，可以提高合金的強(qiáng)度。王勇等研究表明，Ti-Zr合金的細(xì)胞毒性微小，不產(chǎn)生過敏反應(yīng)，無牙齦紅腫、充血等不良反應(yīng)，對(duì)人體危害極低，說明Ti-Zr合金安全可靠。而Bernhard等通過成骨樣細(xì)胞（MG-63）實(shí)驗(yàn)，表明Ti-Zr（13wt%~17wt%Zr）合金的生物相容性不比純鈦差，具備優(yōu)良牙種植體材料性能，為Ti-Zr合金作為牙齒種植材料提供了理論基礎(chǔ)。而經(jīng)酸蝕、陰極化處理的Ti-Zr合金，可促進(jìn)牙齦成纖維細(xì)胞貼附，減少菌斑附著，利于種植體周圍軟組織形成，亦可作為一種新型牙種植體基臺(tái)材料。未來以Ti-Zr合金作為基體，再通過添加改善力學(xué)性能和耐蝕性能的合金元素的Ti-Zr合金牙種植體將是研究的熱點(diǎn)。

    3.3Mo元素

    金屬M(fèi)o具有硬度高、力學(xué)性能優(yōu)異等優(yōu)點(diǎn)，并能提高合金的耐腐蝕性能。醫(yī)用多孔Ti-Mo合金中Mo元素的添加已被證實(shí)無細(xì)胞毒性及無過敏反應(yīng)，還可提高合金的強(qiáng)度、韌性等。梁丹丹采用粉末冶金法，成功獲得可滿足臨床上對(duì)于松質(zhì)骨替換材料孔隙特征和力學(xué)要求的多孔Ti-14Mo合金。實(shí)驗(yàn)中Ti-14Mo合金經(jīng)堿熱處理和模擬體液（SBF）浸泡后，合金表面生成羥基磷灰石和磷酸八鈣混合物，證實(shí)多孔Ti-14Mo合金具有良好的生物相容性。具有多孔結(jié)構(gòu)、低彈性模量及生物相容性優(yōu)良的Ti-Mo合金作為牙種植體材料，將有著重要的研究意義及應(yīng)用前景。

    3.4Cu元素

    金屬Cu具有良好的延展性和韌性，并且耐磨損、硬度高。Cu元素是人體主要的微量元素。Zhang等研究表明，不同含量Ti-Cu（2，5，10，25wt%Cu）合金對(duì)成骨樣細(xì)胞（MG63）都具有非常好的細(xì)胞相容性，與純鈦相比無差異。Ma等實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)，Ti-Cu（5wt%Cu）合金對(duì)MC3T3-E1細(xì)胞具有良好耐受性，不產(chǎn)生毒性，和純鈦一樣，都具有良好的細(xì)胞相容性。董會(huì)實(shí)驗(yàn)表明，Ti-Cu合金和純鈦都具有促進(jìn)骨生成的能力，具有良好的骨整合能力及骨相容性。雖然含銅量高的Ti-Cu合金具備更高的硬度、強(qiáng)度及低熔點(diǎn)，但攝入過多的銅會(huì)使大量的銅離子堆積在細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生嚴(yán)重的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致組織損傷或其他疾病。

    另一方面，人們很早就認(rèn)識(shí)到Cu元素具有廣譜抗菌性。對(duì)Cu的抗菌機(jī)制，最新研究表明，含Cu合金之所以具有抗菌性能，主要是合金中存在富Cu的ε-Cu相，稱之為抗菌相。細(xì)菌在Cu表面不易形成保護(hù)性的生物膜，Cu可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)菌凋亡。而Shirai等研究證實(shí)，Ti-Cu（10wt%Cu）合金對(duì)大腸桿菌與金黃色葡萄球菌的強(qiáng)抗菌性為99.9%的抗菌率。而Ti-Cu（1，5wt%Cu）合金的抗菌性為30%的抗菌率。Ti-Cu合金利用銅的抗菌特性使其具有長(zhǎng)效、廣譜的抗菌性，且對(duì)多種細(xì)菌的殺菌率可達(dá)90%以上甚至100%，符合中國抗菌材料及制品行業(yè)協(xié)會(huì)規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。因此，基于這些優(yōu)點(diǎn)，研究出最佳比例的Ti-Cu合金牙種植體材料將是未來研究熱點(diǎn)。

    4.鈦表面改性

    目前醫(yī)用鈦合金的表面改性主要通過添加一些成分使金屬材料表面合金化、生物化，在保留鈦及鈦合金原有優(yōu)良性能（如低模量）的基礎(chǔ)上，達(dá)到改善鈦合金的生物活性、實(shí)現(xiàn)骨性結(jié)合、增強(qiáng)植入體抗菌性能等作用。相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析表明，口腔種植治療階段約5%的醫(yī)用鈦合金牙種植體失敗。失敗最主要原因是由于早期成骨細(xì)胞黏附不理想，使得骨-種植體界面的骨整合不充分，以及種植體周圍細(xì)菌感染所致的種植體周圍炎，最終導(dǎo)致種植體與骨結(jié)合界面喪失，造成種植義齒松動(dòng)，甚至脫落。

    對(duì)于鈦基牙種植體來說，不是鈦本身，而是其表面所形成的厚約1.5~10nm的致密氧化層引導(dǎo)并調(diào)節(jié)了種植體周圍組織的再生反應(yīng)，并與周圍骨組織結(jié)合。牙種植體表面改性方式日益增多，以表面加成法、表面減少法、表面轟擊法和表面氧化法為基礎(chǔ)，可以向種植體表面添加具有誘導(dǎo)骨組織形成的成分（如Ca/P、Mg、Si、Ta、N）來促進(jìn)骨整合，也可以添加有抗菌效果的成分（如Ag、F、Zn）來預(yù)防種植體周圍炎。

    4.1誘導(dǎo)骨組織形成的元素

    人體骨組織中無機(jī)鹽的主要成分為羥基磷灰石（HA），主要是Ca、P元素。與此同時(shí)，骨的無機(jī)鹽成分還包括Mg、Si等微量元素成分，在骨代謝中也發(fā)揮重要作用。

    4.1.1Ca、P元素

    由于鈦合金誘導(dǎo)磷灰鹽沉積的能力差，鈦及鈦合金經(jīng)過表面改性處理后，使其表面形成含有Ca、P元素的HA涂層，可以誘導(dǎo)骨組織的形成并達(dá)到生物化學(xué)性結(jié)合，能顯著改善鈦合金牙種植體表面的生物活性，甚至短期內(nèi)能引起更快、更好的骨反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HA涂層能激活成骨細(xì)胞的增殖和表達(dá)，使種植體與骨直接接觸，從而提高種植體初期骨結(jié)合的速度、骨結(jié)合率和骨結(jié)合密度。然而，HA涂層在生理環(huán)境下存在較長(zhǎng)時(shí)間后，涂層容易發(fā)生溶解與吸收，將直接影響牙種植體長(zhǎng)期的穩(wěn)固。

    目前各種研究表明，可通過等離子噴涂、電子束輔助沉積等技術(shù)，來彌補(bǔ)鈦基牙種植體涂層易脫落、易吸收的不足。HA等離子噴涂所形成的多孔鈦涂層，大大增加了種植體和骨組織的接觸面積，從而使種植體的穩(wěn)定性增加。但在種植體植入過程中或長(zhǎng)期負(fù)重后，鈦涂層也存在由于微米級(jí)涂層的附著強(qiáng)度不足，可能承受過大摩擦力時(shí)涂層與種植體出現(xiàn)分離、剝脫，最終導(dǎo)致種植失敗。趙寶紅等研究表明，使用離子束輔助沉積法制備的涂層與基體的結(jié)合強(qiáng)度明顯高于等離子噴涂法。采用該技術(shù)在純鈦表面沉積多孔TCP/HA復(fù)合涂層，更有利于種植體周圍組織的長(zhǎng)入。同時(shí)，析出的Ca、P離子刺激周圍組織愈合，提高了牙種植體的成功率。

    4.1.2Mg元素

    與醫(yī)用陶瓷材料相比，金屬M(fèi)g有良好的力學(xué)強(qiáng)度和高斷裂韌性，且彈性模量接近于人骨。有報(bào)道證明，鈦合金植入材料通過表面改性技術(shù)，使鈦合金表面含有納米級(jí)鎂離子，可有效提高材料的骨整合能力。Cho等研究顯示，經(jīng)Mg2+注入的鈦基牙種植體表面的骨整合能力優(yōu)于或相似于未注入種植體，且Mg2+質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為9%時(shí)，牙種植體誘導(dǎo)成骨能力最強(qiáng)。然而，Mg的化學(xué)性質(zhì)極為活潑，在含有Cl-的人體環(huán)境中，其表面保護(hù)膜會(huì)遭到破壞，短時(shí)間內(nèi)腐蝕降解后，新骨尚未生長(zhǎng)，仍然會(huì)導(dǎo)致種植失敗。為此，采用微弧氧化法、堿熱法等表面改性技術(shù)提高M(jìn)g表面耐蝕性，進(jìn)而可降低Mg的腐蝕速度，提高Ti-Mg合金牙種植體與骨的骨結(jié)合率。

    4.1.3Si元素

    Si在人體組織和體液中普遍存在，是人體必需的微量元素。Balas等進(jìn)行體外和動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)比研究了HA和Si-HA的生物活性，體內(nèi)植入結(jié)果表明Si-HA促進(jìn)骨組織的形成。因此，采用表面改性技術(shù)，在純鈦表面形成Si-HA涂層，使醫(yī)用Ti-Si合金牙種植體能夠與人體實(shí)現(xiàn)良好的骨結(jié)合。

    4.1.4Ta元素

    金屬Ta在生物體內(nèi)呈現(xiàn)惰性，可作為很多植入體的醫(yī)用材料。鄒琳采用激光溶覆技術(shù)將Ta涂層與純鈦實(shí)現(xiàn)有效結(jié)合，實(shí)驗(yàn)還證實(shí)Ti-Ta合金比醫(yī)用鈦合金對(duì)小鼠成骨細(xì)胞（MC3T3-E1）的黏附、增殖及分化有更加顯著的促進(jìn)作用，具有更好的生物相容性。Ta制人工骨小梁、顱骨修復(fù)體等已經(jīng)在臨床應(yīng)用中獲得成功，將Ta元素作為涂層材料噴涂于鈦合金牙種植體表面可提高鈦合金抗腐蝕、耐磨損性能，并能增強(qiáng)牙種植體的長(zhǎng)期生物穩(wěn)定性。

    4.1.5N元素

    TiN具有美觀的金黃色，且硬度高、熔點(diǎn)高。近年來的研究報(bào)道證實(shí)，利用N離子注入工藝在鈦合金表面形成的TiN薄層，具有非常好的生物相容性、優(yōu)良的耐腐蝕和耐磨性能，因此它可應(yīng)用于口腔頜骨等硬組織，提高牙種植材料的耐久性。

    4.2改善抗菌性能的元素

    許多研究證實(shí)，種植并修復(fù)后不久，鈦種植體周圍（主要是頸部）便出現(xiàn)菌斑堆積，進(jìn)而導(dǎo)致種植體周圍炎并引起骨性結(jié)合界面喪失，最終造成種植體松動(dòng)和脫落。目前，針對(duì)提高牙種植體表面抗菌性能的研究較多，關(guān)注的材料主要包括Ag、F、Zn等元素。

    4.2.1Ag元素

    在目前發(fā)現(xiàn)的各種具有抗菌功能的金屬中，Ag離子抗菌性能最佳、持久性好、不產(chǎn)生耐藥性。Ag在很低濃度下與微生物體內(nèi)的巰基酶結(jié)合，形成不可逆的硫-銀化合物，破壞微生物細(xì)胞的活性，并導(dǎo)致其凋亡，同時(shí)它還能破壞微生物的DNA分子。因此，Ag的引入必然可提高鈦合金的抗菌性能，大大降低牙種植體周圍感染的可能性。李菁等在醫(yī)用鈦種植體表面采用凝膠法制備載銀HA-TCP涂層，研究發(fā)現(xiàn)，安全劑量的Ag離子不但具有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)牙齦卟啉單胞菌和伴放線放線桿菌有一定的抗菌能力，增強(qiáng)種植體穿齦部位的抗菌性，促進(jìn)種植體穿齦部位的軟組織結(jié)合，而且鈦種植體表面載Ag溶膠凝膠涂層，使種植體獲取了生物活性，對(duì)提高Ti-Ag合金牙種植體成功率具有重要意義。

    4.2.2F元素

    許多研究已證實(shí)，F(xiàn)元素具有良好的抗菌性能。Yoshinari等將F離子引入到純鈦表面，證實(shí)處理后的樣本可有效抑制牙齦卟啉單胞菌等種植體周圍炎的致病菌生長(zhǎng)。劉慧穎等通過等離子體浸沒離子注入（plasma immersion ion implantation，PIII）技術(shù)對(duì)鈦表面進(jìn)行F離子注入，掃描電鏡觀察結(jié)果表明，F(xiàn)離子注入后可使黏附于材料表面的牙齦卟啉單胞菌數(shù)量減少且菌體形態(tài)發(fā)生變異，甚至出現(xiàn)崩解、破碎。結(jié)果顯示，改性后的Ti-F合金牙種植體有更好的抗菌性能。

    4.2.3Zn元素

    Zn元素也具有抑菌作用，可能在牙種植體材料抗菌性能方面具有應(yīng)用潛能。江華洲等通過溶膠凝膠法在種植體表面制備含Zn的碳磷灰石涂層材料，發(fā)現(xiàn)Zn離子取代磷灰石中的Ca離子，低Ca條件下可提高Zn離子進(jìn)入HA的量，同時(shí)Zn離子對(duì)碳磷灰石形成具有促進(jìn)作用，含Zn的碳磷灰石涂層材料具有良好抗菌效果、低溶解性和高生物活性。相關(guān)研究表明，將Zn元素引入到鈦板表面后，可顯著抑制變形鏈球菌在鈦板的附著，并呈濃度梯度相關(guān)性，提示Zn元素具有良好的抗菌性能。

    5.展望

    鈦及鈦合金由于自身理化性能的優(yōu)勢(shì)在種植材料領(lǐng)域中占主導(dǎo)地位，并將繼續(xù)得到延續(xù)和發(fā)展。隨著人們對(duì)健康、安全理念的追求，促使研究者不斷去研制最佳比例的醫(yī)用鈦合金牙種植體材料，以滿足更出色的生物相容性能。另外，對(duì)醫(yī)用鈦基牙種植體材料表面進(jìn)行改性處理，使種植體材料對(duì)成骨細(xì)胞有更好的誘導(dǎo)作用，以及能長(zhǎng)久有效地預(yù)防種植體周圍炎，將是今后研究熱點(diǎn)。

    來源：中國實(shí)用口腔科雜志2016年7月第9卷第7期 作者：馬凱，趙寶紅，鄧春富，中國醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·附屬口腔醫(yī)院種植中心，遼寧省口腔醫(yī)學(xué)研究所口腔種植研究室

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