現代醫學正向再生和重建損傷組織和器官，恢復和增進肌體生理功能，個性化和微創治療，以及早期檢測診斷等方向發展。傳統的醫用金屬、高分子、生物陶瓷等材料，已難以滿足醫學迅猛發展的需要。納米技術的出現，為生物醫用材料的發展帶來了新的機遇與挑戰。本報告從納米生物醫用材料的國內外研究熱點及發展建議等方面進行闡述。

    關于納米技術與納米生物材料

    納米技術是指在納米尺度上研究物質的特性和相互作用，以及利用其賦予的獨特性質的技術。納米生物材料是利用從微觀到宏觀的“自下而上”或從宏觀到微觀的“自上而下”方法，構建和制造出具有納米效應和獨特生物學功能的新材料。納米生物技術是目前國際生物技術領域中的前沿研發熱點，而納米生物材料是新材料和納米生物技術研究的核心內容之一，在醫藥衛生領域有著廣泛的應用和明確的產業化前景。

    納米生物材料已成為學術界和產業界的必爭之地。美國在納米生物材料方面的研究全球領先，著名的斯坦福大學、哈佛大學等均走在納米生物材料研究前沿，安捷倫科技等一批生物材料研究領先的跨國企業的產品壟斷了全球大部分高端生物材料市場份額。英國在生物材料領域僅次于美國，劍橋大學擁有生物材料的全球頂尖研究院；Zeneca等跨國公司在生物材料研究方面也在全球領先行列。德國在生物材料方面的研究起步也較早，柏林勃蘭登堡地區是德國生物技術研究機構分布密集的地區，也是歐洲最大的“全方位服務型生物科技區”，共擁有6個生物科技園和2個特別實驗室。日本公司的研究中心是其主要研究陣地，日立集團的納米技術管理推進中心、富士通公司的納米技術研究中心等都是其納米材料研究的核心力量。韓國則憑借三星等巨頭，在納米材料技術研究領域占有一席之地。我國在納米生物材料研究方面起步較早，清華大學、四川大學、中科院上硅所等研究機構在國內處于領先地位。

    納米生物材料的研究范圍涉及納米生物醫用材料、藥物和基因轉運納米載體、納米生物相容性人工器官、納米生物傳感器和成像技術，以及利用掃描探針顯微鏡分析蛋白質和DNA的結構與功能等重要領域。目前，國際上納米生物技術在生物材料領域的研究已取得快速進展，納米材料、納米醫學及納米生物技術被列為各國政府的優先科研計劃。其中，納米藥物載體與靶向技術、納米生物探針與檢測技術，以及納米組織工程與再生醫學材料等為當前各國研究的熱點。

    熱點1：納米藥物載體與靶向技術

    磁性納米粒子（如Fe3O4）是一類既具有納米材料的特性（如粒徑小、比表面積大、偶聯容量高等），又具有磁響應性及超順磁性的智能型納米材料，可以在恒定磁場下聚集和定位、在交變磁場下吸收電磁波產熱。可用于傳輸阿霉素、多西紫杉醇等藥物到特定靶點，也可用其產生的溫度來滅殺或抑制癌細胞。美國麻省理工學院已制備出以納米磁性材料作為藥物載體的靶向藥物，稱為“定向導彈”。

    同濟大學醫學院與美國辛辛那提大學及密西根大學合作，研制出一種新型表面雙功能化的非對稱納米復合微球，可將抗癌藥物輸送至癌細胞內部并可控釋放，以達到局部治療目的；該微球還具有超順磁性，可用于核磁共振成像以及磁熱療。中科院上硅所設計制備了一種具有磁共振成像導航功能的介孔空心納米二氧化硅粒子（MSNs），并通過巨大的空腔結構包覆和傳輸溫敏型氟碳分子，達到具有MRI成像和MRI精確導航定位功能，以及高效增強聚焦超聲治療效果的雙重功能。

    目前，納米藥物載體的研究沿多功能化方向進行，如將磁性納米粒子與介孔材料復合，使其具有磁靶向功能的同時提高載藥量；將量子點與磁性納米粒子復合，靶向載藥的同時能夠示蹤藥物在體內的分布；將無機量子點、磁性納米粒子與智能高分子復合，不僅可以實現多重靶向和熒光成像，而且易實現藥物的智能控釋。利用具有熒光檢測、多重靶向、高效載藥、定量定時釋藥和低（無）毒副作用于一體的多功能納米藥物載體，對癌癥等重大疾病的診斷和治療將是納米藥物載體重要的發展方向。此外，納米氧化石墨烯（NGO）因其獨特的結構和性能等，作為納米藥物載體亦具有巨大的應用潛力，也成為當前研究的熱點。

    在納米藥物載體產品研發方面，美國除了明日之星制藥（NexstarPharmaceuticals）、脂質體公司（TheLiposome Company）和塞奎斯制藥（SequusPharmaceuticals）等幾家專門從事脂質體研究與開發的公司之外，還有很多公司也開展脂質體制劑的研發。如奇龍（Chiron）公司/斯基制藥（SkyePharma）公司的阿糖胞苷脂質體注射液已得到美國FDA批準，商品名為DepoCyt，用于治療非何杰金氏淋巴瘤嚴重并發癥淋巴瘤性腦膜炎。近年來，美國FDA已批準上市的其它脂質體抗癌藥物品種還有兩性霉素、多柔比星和柔紅霉素，而阿霉素脂質體TLCD99、兩性霉素B脂質體等脂質體產品也已經進入臨床試驗。

    熱點2：納米生物探針和檢測技術

    目前國際上以納米材料為基礎的納米技術在生物傳感器及生物檢測中的應用研究方興未艾。納米生物探針與檢測技術在疾病診斷中可追蹤到分子水平的異常，并可根據該異常來制定針對單個病人的個性化治療方案。如半導體量子點納米光輻射顆粒，具有獨特的光學及電子特性，可發出不同的熒光顏色，量子點探針與腫瘤抗原連接后形成影像，可對腫瘤進行診斷。納米生物傳感器通過靶向分子與腫瘤細胞表面標志物分子結合，利用物理方法來測量傳感器中的磁信號、光信號等，可實現腫瘤的定位和顯像，用于腫瘤早期診斷。用納米微電子學控制形成納米機器人，其尺寸可比人體紅細胞還小，將納米機器人從血管注入人體后，可經血液循環對身體各部位進行檢測和診治。

    近年來出現的可見/近紅外納米熒光探針具有優良的光譜特征和光化學穩定性，可避免有機熒光探針的不足，正逐步發展成為一類很有發展前途的生物熒光探針。鑒于該領域重要的學術價值和良好的商業前景，歐美等許多國家政府已投入大量資金開展這方面的基礎應用研究，現已有專門開發該類探針的公司上市。

    納米材料是納米生物技術發展的重要基礎，目前用于納米生物傳感器的納米材料主要有二氧化硅納米顆粒、納米金顆粒、表面氨基化的磁性納米顆粒、摻雜硅納米線、碳納米管、以DNA為模板組裝的微納器件等。但納米生物傳感器研究中面臨一些核心問題，如傳感器的性能嚴重依賴于納米材料，而且分辨率和重復性有待提高等，這些都是今后納米生物傳感器研究中需要重點解決的問題。

    近年來，以納米材料為基礎的納米技術在納米生物探針及造影檢測方面的應用取得了喜人成果。到目前為止，全世界有多家公司參與氧化鐵納米顆粒造影劑的研制與開發，并已有多種商品化產品上市，如AdvancedMagnetics 公司（Cambridge,MA, USA）率先推出了基于磁性氧化鐵納米材料的藥物GastroMark（口服腸胃制劑），并于1993年在歐洲獲得批準上市。1996年，美國FDA批準了該公司用于肝部造影的靜脈注射制劑Feridex（菲立磁）。2000年，先靈公司用于肝部造影的Resovist在歐洲獲得批準上市。目前，以磁性納米顆粒為基礎，已形成了近10種處于不同臨床階段的產品。伴隨高溫熱解法在高質量磁性納米晶體制備方面的重大突破，顆粒尺寸及表面修飾結構更為明確可控的新一代磁性氧化鐵納米顆粒開始出現，在此基礎上又發展了水合尺寸僅為20-40nm的淋巴造影劑Combidex，在臨床上實現尺寸更小的腫瘤淋巴結轉移成像。

    我國在生物醫藥檢測技術方面也取得了長足發展，掌握了該領域的一些核心關鍵技術。如采用自主創新的無有機膦“綠色”合成法、“逐層生長”技術及可控制備新方法，突破了系列熒光量子點納米材料制備、包覆、表面基團修飾、與生物分子定向偶聯及批量生產等核心關鍵技術，研制形成的自主創新的熒光量子點標記艾滋病快速檢測試紙，其最低檢出量可達0.1NCU，準確率達99%，檢測時間10分鐘，達到大型儀器檢測水平，可以實現對艾滋病病毒的更早期檢測，具有廣闊應用前景。

    熱點3：納米組織工程材料與表面改性技術

    納米組織工程材料主要由干細胞、以納米生物材料為支架的組織工程化組織和器官，以及可供移植的生物組織和器官所構成，納米生物材料是其發展的基礎。

    目前，模擬細胞外基質組成及微納多級結構的組織工程支架研究，成為國內外關注的熱點，如采用電紡技術和基團技術結合，獲得可控釋DNA的納米纖維支架，可調控組織生長過程中的生物信號；通過對多肽序列進行設計以及對肽鏈進行修飾制備出不同結構和功能的三維網狀納米纖維支架，可以對細胞生長加以控制等，這些都是組織工程和再生醫學材料的重要發展方向。

    生物醫用材料植入體內與機體的反應首先發生于植入材料的表面/界面，即材料表面/界面對體內蛋白/細胞的吸附/黏附。控制材料表面/界面對蛋白的吸附，進而左右細胞行為，是控制和引導其生物學反應、避免異體反應的關鍵。因此，深入研究生物材料的表面/界面，發展表面改性技術及表面改性植入器械，是現階段改進和提高傳統生物材料的主要途徑，也是發展新一代納米生物醫用材料的基礎。利用仿生學思想和微納技術結合，通過對生命體微納仿生結構的模擬，研究生物相容性行為和特定微納結構的內在聯系，是組織工程與再生醫學研究的另一個重要方向。

    生物醫學材料及植入器械的前沿研究正在不斷取得重大進展，美國FDA已批準7個組織工程化產品上市，中國SFDA已批準可誘導骨再生的骨誘導人工骨及組織工程化皮膚上市，并頒布了7個組織工程化產品標準，一大批可再生組織的植入器械正在國內外臨床試驗中。前沿研究已臨近實現重大突破的邊緣—設計和制造有生命的人體組織和人體器官。其發展和應用已催生一個新的學科—再生醫學，預計再生醫學的發展將萌生一個再生醫學產品的新產業，未來20年內其市場銷售額將突破500億美元。

    我國納米生物材料發展現狀及建議

    近年來，在國家973計劃、863計劃、國家自然科學基金和有關部委的資助下，我國生物材料基礎研究有了長足進步，在組織工程、藥物緩釋、納米材料、血液相容與凈化材料、非病毒性基因治療載體等領域與國際先進水平的差距已逐漸縮小，取得了一批具有自主知識產權的技術項目，并逐步形成了生物材料研發機構和團隊。

    在納米生物材料領域，清華大學研發的納米仿生膠原修復材料，四川大學研發的納米復合脊柱制品，解放軍總醫院研制的納米軟骨，武漢理工大學的納米骨關節，都不同程度地進入了產業化通道。近期，中科院上海硅酸鹽研究所的介孔與低維納米材料課題組與重慶醫科大學及附屬二院、重慶市海扶公司等單位進行緊密合作，在將介孔納米生物材料應用于無創手術治療領域取得重要進展。我國研究的“OMOM膠囊內鏡系統”納米機器人，可在體內找到病癥后，可以對病變部位進行修復和治療，還可以把人體內的圖像傳輸到電腦屏幕上。納米機器人具有檢查方便、無創傷、無痛苦、無交叉感染、不影響患者正常工作等特點。

    我國納米生物醫學材料發展方面存在以下問題：

    基礎研究方面：分散和重復研究過多，創新性不夠。對一些問題缺乏系統深入的研究，重大成果較少。

    成果轉化方面：實驗室成果較多，科技成果轉化能力低。成果工程化、產業化水平低，80%-90%的成果仍保留在實驗室。現有企業規模小、研發經費缺乏。

    產業方面：產業規模小、技術裝備落后、缺乏市場競爭力。2010年我國從事生物醫用材料生產的企業約2400家，但目前年銷售額超過10億元的企業較少，規模化生產尚未形成，市場競爭力依然較低。投資方面缺乏產業化接軌機制，風險投資和融資渠道不暢通。多數風險投資來源于國外風險投資機構和大型跨國企業，有可能帶來產業外資化這一潛在問題。

    根據納米生物材料國內外研究熱點，結合我國發展現狀及存在問題，提出以下建議：

    目前，我國在該領域研究中已有一定的基礎，建議瞄準國際納米生物材料研究熱點和產業發展方向，合理規劃布局，在“十三五”期間，重點面向納米生物醫學檢測診斷技術、藥物緩控釋和靶向治療納米載體技術、組織工程支架納米技術、植入體納米表面改性技術、多功能納米再生醫學材料、高端組織器官修復與替代制品、納米材料與制品安全性評價技術等方向，進一步加大國家相關專項研究經費投入。

    在重視基礎研究的同時，加強對創新型技術及產業的支持，加強產學研醫全鏈條發展和頂層設計，加強以科技前沿和市場為導向，借力企業資本和風險投資，形成基礎研究-技術研發-中試放大-成果轉化和產業化的鏈式布局，有效推動我國醫療健康和納米生物材料產業的快速發展。

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責任編輯：王元

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