編者按：

    2016年和2017年，我們報(bào)道了美國埃默里大學(xué)（Emory University）Huw M. L. Davies教授課題組的兩篇C–H鍵選擇性官能化的Nature工作（報(bào)道一、報(bào)道二），這兩篇工作的第一作者都是Davies教授課題組的博士生廖礦標(biāo)（Kuangbiao Liao）。最近，我們很有幸地邀請(qǐng)到了廖礦標(biāo)博士，為諸君分享一下研究工作背后的故事，以及他的心路歷程。

    應(yīng)X-MOL編輯的邀請(qǐng)，撰文聊聊兩篇Nature背后的故事。

    畢業(yè)至今已兩月有余，PhD期間的那段記憶其實(shí)已經(jīng)開始模糊，畢竟都是過去的事了。過去的終將過去，無論榮辱。一旦進(jìn)入了新的工作崗位，一切都必須清零；而且只有把自己倒空了，才能裝進(jìn)新的東西。

    所以我在這里不想講一個(gè)中等生逆襲的故事，畢竟我離過去的和未來的成功都很遙遠(yuǎn)；也不專注于經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，畢竟我眼睛睜得再大，也只能看到我眼前的世界。我希望盡可能地分享一下在項(xiàng)目發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)刻，我（們）都是怎么思考的，又是怎么做決定的一些細(xì)節(jié)。至于讀者看到了什么，想到了什么，只要有用，就好。不求啟發(fā)，但尋共鳴。

    2013年秋，我來到了Emory University，依照化學(xué)院的規(guī)定，前三個(gè)月里新生都要選擇三個(gè)組做輪轉(zhuǎn)。期間，導(dǎo)師和學(xué)生合作一個(gè)項(xiàng)目，互相考察并最終做出選擇，互選成功的師生就開始正式合作。我當(dāng)時(shí)對(duì)Huw M. L. Davies教授的研究最感興趣，所以決定等到第二個(gè)月才去他的課題組。因?yàn)槲业挠⒄Z和專業(yè)水平都不高（大學(xué)不努力，博士徒傷悲！），所以需要先找一個(gè)組練練手，提高專業(yè)技能和英語水平，熟悉環(huán)境和資源。等到第二個(gè)月去Davies組里輪轉(zhuǎn)時(shí)，既有了充分的準(zhǔn)備，也有更多的時(shí)間可以專注在科研上。勤能補(bǔ)拙，但前提是得有時(shí)間。之所以沒有等到第三個(gè)月再去，是擔(dān)心前兩輪的學(xué)生已經(jīng)提前和他談妥并占滿了他組里的名額。

    雖然很努力，但是基礎(chǔ)太差，所以在他組里輪轉(zhuǎn)的時(shí)候，我并沒有多少獨(dú)立思考的能力或者意識(shí)。要做什么反應(yīng)，只能照搬文獻(xiàn)的方法，沒有預(yù)判潛在的“致敗”因素，完全地摸著石頭過河。要做的第一個(gè)反應(yīng)，按照組里當(dāng)時(shí)的認(rèn)知能力，2,2-二甲基丁烷（2,2-dimethylbutane）應(yīng)該是首選溶劑。但是我稀里糊涂地選了戊烷（pentane），并毫無懸念地失敗了。

    正當(dāng)我想查文獻(xiàn)尋找其他方法時(shí)，Davies過來跟我打招呼并詢問我的近況。談話間，我告訴他我做的第一個(gè)反應(yīng)失敗了，他并沒有什么表情變化，只是坐下來跟我一起仔細(xì)地分析譜圖，詢問細(xì)節(jié)，最后他在那張凌亂的譜圖里敏銳地發(fā)現(xiàn)了一組有趣的譜峰并迅速意識(shí)到了那可能是一個(gè)全新的發(fā)現(xiàn)。說到這，大家可能都猜到了，沒錯(cuò)，就是戊烷參與反應(yīng)了，并且反應(yīng)幾乎都發(fā)生在C2位置，如此高的位置選擇性，前所未見。于是通過一個(gè)簡單的空白反應(yīng)，我們迅速地確定了猜想并決定開展一個(gè)全新的項(xiàng)目，一個(gè)比原項(xiàng)目更有分量的研究——烷烴C–H鍵官能化（alkane C–H functionalization）。

    C–H鍵官能化最大的挑戰(zhàn)是選擇性，不只是位置選擇性，還包括空間選擇性。而對(duì)于烷烴來說，難度更是指數(shù)級(jí)的增加。上面那個(gè)反應(yīng)的位置選擇性雖然很好，但是對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性都不好。于是，如何開發(fā)高效催化劑便成了這個(gè)項(xiàng)目的核心。眾所周知，催化劑的開發(fā)是所有催化反應(yīng)研究的核心難題，并且?guī)缀醵家?jīng)歷多步合成，每一個(gè)催化劑的合成都要機(jī)械地重復(fù)類似的多步反應(yīng)，費(fèi)時(shí)費(fèi)事不說，成功率還很低。我設(shè)計(jì)并合成了兩個(gè)催化劑之后，就感覺到了強(qiáng)烈的危機(jī)感，生怕再這樣機(jī)械地重復(fù)下去，我會(huì)對(duì)科研失去興趣。

    為了保持對(duì)科研的激情，我決定另辟蹊徑，并大膽地提出了通過Suzuki Coupling對(duì)含溴催化劑進(jìn)行精準(zhǔn)修飾，從而得到一系列的催化劑，而每個(gè)新的催化劑合成都是一步反應(yīng)。當(dāng)時(shí)知識(shí)水平有限，后來才知道有人已經(jīng)報(bào)道過直接對(duì)催化劑進(jìn)行修飾，而我當(dāng)時(shí)并不知道。不過那些報(bào)道大都只是在一個(gè)催化劑分子里誘發(fā)一個(gè)反應(yīng)，而我當(dāng)時(shí)的設(shè)想是每個(gè)催化劑分子里同時(shí)進(jìn)行4、8、12…4n個(gè)反應(yīng)。同時(shí)這個(gè)方法將實(shí)現(xiàn)催化劑庫的合成（library synthesis），通過選取各式各樣的Ar-B（OH）2，可以迅速得到一系列不同的催化劑，從而實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性研究。

    當(dāng)我把這個(gè)想法分享給我的同事時(shí)，他們都普遍不看好我的這個(gè)想法，認(rèn)為最大的問題就是——萬一哪個(gè)催化劑分子反應(yīng)不完全（比如只發(fā)生了3、7、或11個(gè)反應(yīng)），分離提純必將是噩夢(mèng)連連。作為新人的我于是在這個(gè)方向上表現(xiàn)得有所保留，畢竟在科研中想法太多時(shí)，取舍和先后便變得非常關(guān)鍵，所以我把精力集中在了其他相對(duì)保守但是潛在的問題可能較少的方向上。直到后來John Berry教授（UW-Madison）鼓勵(lì)我時(shí)，我才去做了嘗試，令人吃驚的是，嘗試的第一個(gè)反應(yīng)就成功了，那個(gè)反應(yīng)條件也是至今最好的條件。當(dāng)時(shí)的我被知識(shí)束縛了想象力，被經(jīng)驗(yàn)限制了行動(dòng)力，想得太多，做的太少，給自己找了一堆理由放棄，卻沒有多一點(diǎn)決心堅(jiān)持。最后才發(fā)現(xiàn)，原來無需多少氣力，一次嘗試就夠的。

    自此，催化劑的設(shè)計(jì)和合成就進(jìn)入了系統(tǒng)性的開發(fā)階段，我們很快就找到了最佳的催化劑，實(shí)現(xiàn)了對(duì)戊烷的選擇性修飾。這時(shí)，我們意識(shí)到我們已經(jīng)正式進(jìn)入了選擇性烷烴官能化（selective alkane functionalization）領(lǐng)域。眼前是一片充滿礦藏的山嶺，雖然有很多人從不同角度對(duì)這里進(jìn)行過探究，但是要論非常全面深入的挖掘，尤其是從卡賓的角度，至今沒有。于是，怎么切分這片領(lǐng)域就成了我們當(dāng)時(shí)最大的問題，怎么保證每一個(gè)項(xiàng)目的意義最大化的同時(shí)還要保證連續(xù)開展的項(xiàng)目一個(gè)比一個(gè)大。怎么對(duì)紛繁復(fù)雜的事物進(jìn)行分類，一直都是人類永恒的難題。對(duì)導(dǎo)師而言，他可以用十年八年，可以有十幾二十人前赴后繼地去開發(fā)這個(gè)領(lǐng)域，所以精準(zhǔn)的切分并沒有那么地必要（其中有很多東西可以討論，包括科研領(lǐng)域的標(biāo)簽性和特異性，這里就不展開講了）。但我的時(shí)間和精力是有限的，那么，怎么在最短的時(shí)間內(nèi)完成最多并且最大化的項(xiàng)目，就是我最大的難題。

    當(dāng)時(shí)的思考主要是基于兩個(gè)考量：

    第一，合理切分。發(fā)文章時(shí)最常見的策略失誤就是當(dāng)?shù)谝黄笪恼掳l(fā)表后，由于缺乏長遠(yuǎn)的目光，切分不合理，剩下的有價(jià)值的東西零零碎碎，無法形成整體，后面也就只能發(fā)發(fā)小文章，甚至轉(zhuǎn)換方向了。這也可能是相當(dāng)一部分學(xué)生在PhD期間很難在一個(gè)方向上連續(xù)發(fā)大文章的原因之一，由此也很容易導(dǎo)致畢業(yè)論文主題紛繁而并不連貫，涉獵廣泛卻深度不足。在我看來，讀PhD就是寫故事，小故事合集或許讀起來會(huì)饒有趣味，但是深情地講一個(gè)故事或許更能打動(dòng)人。

    第二，合理排序。比如說，前面發(fā)表了一篇好文章之后，后面的其他項(xiàng)目結(jié)果和意義也很好，但是在新意和影響力上沒有本質(zhì)上的突破，有“續(xù)集”之嫌時(shí)，就很難再發(fā)表在同等級(jí)的期刊上了。要避免這個(gè)問題，就需要一定的遠(yuǎn)見以及魄力了，不僅對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行合理切分，還必須把那些較有希望能通過努力而得到突破的項(xiàng)目排在后面。比如說，我們當(dāng)時(shí)提前預(yù)見了第一篇Nature 必然將會(huì)成為第二篇Nature 的絆腳石，于是通過合理安排，并對(duì)第二個(gè)項(xiàng)目的整體質(zhì)量和新意上做出了全面突破，才最終再次征服了Nature 的審稿人和編輯。

    就像是這篇短文，初稿是洋洋灑灑幾萬字，最后也是經(jīng)過精心切分和排序后才呈現(xiàn)給讀者的。

    總而言之，有遠(yuǎn)見很重要，“想三步，看兩步，走一步”，把握住大方向，再堅(jiān)定地向前沖。

    基于前面的考量并設(shè)計(jì)了幾個(gè)關(guān)鍵反應(yīng)進(jìn)行可行性評(píng)估，我們最終大膽地把研究目標(biāo)定為：設(shè)計(jì)三種催化劑分別實(shí)現(xiàn)一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)C–H鍵的選擇性官能化（selective functionalization of 1?, 2?, and 3? C–H bond）。核心理念并不復(fù)雜，主要是通過結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，將三個(gè)催化劑的手性口袋（chiral pocket）分別調(diào)控為小、中、大三種尺寸，對(duì)應(yīng)1?、2?和3? C–H鍵分別具有的小、中、大的空間特性，就可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的C–H鍵官能化了。

    現(xiàn)在回想，覺得當(dāng)時(shí)的前瞻性設(shè)想和長遠(yuǎn)性考量是非常明智的，至今也已順利拿下了兩篇Nature，主題分別是關(guān)于二級(jí)、三級(jí)C–H鍵的選擇性官能化（selective functionalization of 2? and 3? C–H bond）。

    有很多人可能會(huì)問道：1?呢？

    嗯！未完，待續(xù)。

    僅以此文，與諸君共勉！

    導(dǎo)師介紹：

    Huw Davies教授

    http://www.x-mol.com/university/faculty/2693

    課題組主頁

    https://scholarblogs.emory.edu/davieslab/

    John Berry教授

    http://www.x-mol.com/university/faculty/56

    課題組主頁

    http://berry.chem.wisc.edu/

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