【摘要】

全世界生物醫(yī)學(xué)界和教科書(shū)都公認(rèn)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）需要七重跨膜區(qū)才能起到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能。這一公認(rèn)幾十年未改變，即使裴鋼-凌堃在1999年就發(fā)表論文號(hào)稱只要五重跨膜就足夠有幾乎完整的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。

2001年4月1日，凌堃提交給中國(guó)科學(xué)院大學(xué)被批準(zhǔn)獲得博士學(xué)位的論文，更是號(hào)稱只要一重跨膜就可以。

這些結(jié)果從來(lái)沒(méi)有幾個(gè)人相信。

2021年7月6日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所四個(gè)課題組合作發(fā)表論文，實(shí)際提供了直接證據(jù)，否定了裴-凌的結(jié)論。他們發(fā)現(xiàn)只要突變單個(gè)氨基酸，GPCR就大大失去信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力。其中三個(gè)氨基酸就在裴-凌去除的大片段之中。

除了這篇公開(kāi)發(fā)表的論文之外，中國(guó)還有科學(xué)家直接按照裴-凌原文直接去除同樣的大片段，發(fā)現(xiàn)裴-凌的五重跨膜蛋白更是沒(méi)有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。這一結(jié)果也有人寄給饒毅了，也提交給法院了，在此一并公布。

凡是繼續(xù)相信裴-凌的生物學(xué)研究人員，可以實(shí)名聯(lián)系饒毅，獲得中國(guó)某實(shí)驗(yàn)室制備的DNA，自己親自驗(yàn)證裴-凌結(jié)果到底能不能被重復(fù)。有結(jié)果或高明的想法，應(yīng)該與關(guān)心科學(xué)真理的人共享，而不是幾個(gè)人在暗處秘商對(duì)付人、卻不應(yīng)對(duì)科學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這種行為不是現(xiàn)代科學(xué)界的正常行為。

本文分七重進(jìn)行敘述。

【一 裴鋼-凌堃論文明辨是非的意義】

當(dāng)論文涉及無(wú)關(guān)緊要的事情，是否應(yīng)該搞清楚，不同的人會(huì)有不同意見(jiàn)。

當(dāng)論文涉及重大科學(xué)概念的時(shí)候，任何嚴(yán)肅的科研工作者（不需要是達(dá)到科學(xué)家程度的科研工作者）都會(huì)認(rèn)為應(yīng)該搞清楚。

科學(xué)畢竟不是兒戲，不能隨隨便便。

裴鋼-凌堃于1999年在《美國(guó)科學(xué)院院刊》發(fā)表論文，聲稱G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）不用正常的七重跨膜，而只有五重跨膜就可以。

裴鋼-凌堃的論文要么錯(cuò)了，要么是重大突破。

GPCR是包括中國(guó)在內(nèi)的全世界生物學(xué)和醫(yī)學(xué)本科生和研究生都必修的內(nèi)容。如果因?yàn)橹袊?guó)一篇奇特的論文，只有中國(guó)有些老師教學(xué)生其他科學(xué)家不相信的結(jié)果，就會(huì)引起問(wèn)題：是堅(jiān)持真理，還是堅(jiān)持謬誤？

【二 上海藥物所GPCR結(jié)構(gòu)專家的最新論文】

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，來(lái)源于二戰(zhàn)前的北平藥物研究所，長(zhǎng)期是中國(guó)最優(yōu)秀的藥物研究所，我曾經(jīng)兩次介紹其歷史上的優(yōu)秀研究成果。

雖然近年上海藥物所在某方面被很多人認(rèn)為有重大失誤（不排除某些所領(lǐng)導(dǎo)人的嚴(yán)重失職），但它目前是中國(guó)研究GPCR結(jié)構(gòu)的最好的單位之一。

2021年7月6日，屬于中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、國(guó)家藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院（簡(jiǎn)稱“上海藥物所”）的研究人員，四個(gè)課題組合作在《自然 通訊》上發(fā)表論文，解析了一個(gè)GPCR的結(jié)構(gòu)。

這個(gè)GPCR是CCR5，正是裴鋼-凌堃研究的兩個(gè)受體之一。數(shù)年前國(guó)外研究過(guò)這一受體的結(jié)構(gòu)，但上海藥物所的結(jié)構(gòu)生物學(xué)專家解析了CCR5與其自然配體（RANTES）結(jié)合的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。 

上海藥物所的論文，提供的證據(jù)，可以直接否定裴鋼-凌堃的論文。

裴鋼-凌堃用的簡(jiǎn)稱五重跨膜的CCR5，實(shí)際缺失了第一、第二跨膜區(qū)外還缺失了第三跨膜區(qū)的幾個(gè)氨基酸，缺乏了從第36位到第107位共72個(gè)氨基酸的一大段序列。

裴鋼-凌堃的論文號(hào)稱，缺失這72個(gè)氨基酸之后，CCR5在其自然配體RANTES刺激下，可以幾乎與七重跨膜一樣的（接近百分之百地）將信號(hào)從細(xì)胞膜外轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞膜內(nèi)（裴鋼-凌堃的結(jié)果見(jiàn)她們論文的第3、4、5圖）。

下圖為裴鋼-凌堃圖1的截屏，這里補(bǔ)充了紅色標(biāo)注，顯示上海藥物所突變的單個(gè)氨基酸的部位（Y37、W86、T105）：

上海藥物所的論文首先顯示配體與CCR5的結(jié)合位點(diǎn)包括裴鋼-凌堃所去除區(qū)域的氨基酸（如47、83、86、105）。這些結(jié)果的推論是，因?yàn)榕潴w與CCR5受體結(jié)合需要這些位點(diǎn)，如果失去它們而不能結(jié)合，自然就談不上轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。

（藥物所論文第3頁(yè)：配體RANTES結(jié)合CCR5受體的多個(gè)跨膜區(qū)，包括第一、第二和第三跨膜區(qū)；

藥物所論文第5頁(yè)：配體RANTES結(jié)合第二跨膜區(qū)的第86位氨基酸、第三跨膜區(qū)的第105位氨基酸；

藥物所論文第6頁(yè)：配體RANTES的特定氨基酸Y3結(jié)合CCR5的第37位、第83位、第86位氨基酸）。

上海藥物所還發(fā)表結(jié)果，直接顯示去除第37位、第86位或第105位的任何一個(gè)氨基酸，都大大降低信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這一結(jié)果的文字?jǐn)⑹鲈谒幬锼撐牡?頁(yè)，數(shù)據(jù)顯示在藥物所論文附圖8c。

而裴鋼-凌堃號(hào)稱去除含這三個(gè)氨基酸的大片段（72個(gè)氨基酸）之后，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)幾乎百分之百如正常（裴鋼-凌堃有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)果見(jiàn)其論文的圖3、4、5）。   

這些結(jié)果直接表明，缺乏這些氨基酸之一就難以轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，如果缺乏大段，那么就更沒(méi)有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的可能性，也就是說(shuō)裴鋼-凌堃的結(jié)果不可能是對(duì)的。

【三 以細(xì)節(jié)捍衛(wèi)裴鋼-凌堃之路已被鐵的事實(shí)所阻斷】 

不排除有人會(huì)繼續(xù)為裴鋼-凌堃辯護(hù)（甚至出現(xiàn)某些作者懼怕裴鋼而不敢嚴(yán)守真理），扭曲地辯論：去掉大片段，不一定比去掉單個(gè)位點(diǎn)的表現(xiàn)更差。

可惜，這種辯護(hù)也被事實(shí)所否定。中國(guó)已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)室制備與裴鋼-凌堃一樣的大片段缺失的CCR5（同樣去除第36至第107位的72個(gè)氨基酸），也就是裴-凌的五重跨膜CCR5，而且證明這樣的五重跨膜CCR5受體毫無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。

他們通過(guò)共同認(rèn)識(shí)的中間科學(xué)家，把結(jié)果給我了，下圖是他們結(jié)果的截屏（圖上半部分七重跨膜的CCR5在配體RANTES刺激下可以轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，圖中下半部分顯示五重跨膜的CCR5不能）：

【四 凌獲得博士、裴為導(dǎo)師的論文中一重跨膜】

有趣的是，凌堃在2001年的4月1日提交自己的博士論文。

論文的研究結(jié)果第一部分是其在美國(guó)發(fā)表的五重跨膜。

而博士論文還有石破天驚的第二部分結(jié)果：一重跨膜（單次跨膜）的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能也基本百分之百類似與七重跨膜的受體。

如果有極少數(shù)生物學(xué)界十分糊涂或沒(méi)有良心的人敢于捍衛(wèi)五重跨膜，恐怕沒(méi)有一個(gè)學(xué)過(guò)生物的敢于捍衛(wèi)裴鋼指導(dǎo)的凌堃的博士論文中“一重跨膜”部分。

不能排除這樣的可能性：今天的裴鋼和凌堃，看到這篇批評(píng)，都不敢出來(lái)捍衛(wèi)一重跨膜的結(jié)果。

事實(shí)證明，要裴鋼或凌堃公開(kāi)認(rèn)錯(cuò)是不太可能的。

但是，認(rèn)識(shí)他們的人，應(yīng)該私下問(wèn)他們。

特別是有幾個(gè)非常積極地在院士群體中散布所謂裴鋼-凌堃已經(jīng)被重復(fù)了的觀點(diǎn)，他們就應(yīng)該問(wèn)裴鋼這個(gè)問(wèn)題：一重跨膜你還相信嗎？

估計(jì)曾經(jīng)支持裴鋼的張曙光，現(xiàn)在也不敢出來(lái)支持凌/裴所謂一重跨膜有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的結(jié)論。

這些積極支持裴鋼的人，應(yīng)該有所思考，然后決定自己是尊重科學(xué)、尊重事實(shí)、追求真理，還是小團(tuán)體的江湖第一、個(gè)人關(guān)系第一。

按我對(duì)不久前入選院士的裴鋼夫人馬蘭的理解，她就不可能相信一重跨膜。她要是公開(kāi)說(shuō)一重跨膜、五重跨膜都是對(duì)的，我可能就會(huì)驚訝的從此永遠(yuǎn)不再為此發(fā)聲。

繼續(xù)積極支持裴鋼的人，不應(yīng)該躲在暗處秘商怎么對(duì)付人，而應(yīng)該拿出事實(shí)、按照邏輯，公開(kāi)證據(jù)、以理服人。在科學(xué)的事實(shí)面前，不敢公開(kāi)而秘密寫(xiě)信的是違反科學(xué)基本規(guī)范。參與這種活動(dòng)的人應(yīng)該把自己改稱“中國(guó)江湖院生物醫(yī)學(xué)支”，以免牽連中國(guó)科學(xué)院數(shù)理化等絕大多數(shù)尊重科學(xué)的學(xué)科的人、和中國(guó)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)部尊重科學(xué)的那些科學(xué)家。

【五 請(qǐng)拿出事實(shí)、拿出實(shí)驗(yàn)證據(jù)】

最后，如果有人不信否定裴鋼-凌堃結(jié)果的證據(jù)，甚至繼續(xù)捍衛(wèi)其不可重復(fù)的結(jié)果，歡迎他們自己制備同樣的DNA，重復(fù)比較五重跨膜與七重跨膜GPCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。

因?yàn)槠渌麑?shí)驗(yàn)室給了我七重和五重跨膜CCR5（和CXCR4）的DNA，歡迎任何實(shí)名科學(xué)家、科研工作者從我這里獲取這些DNA。獲得后，請(qǐng)用DNA測(cè)序驗(yàn)證確實(shí)是缺乏36至107氨基酸的“五重跨膜”CCR5，然后可以自己親自或請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生重復(fù)裴鋼-凌堃的實(shí)驗(yàn)，親眼見(jiàn)證裴鋼-凌堃實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不可重復(fù)性。

如果不敢重復(fù)實(shí)驗(yàn)，卻堅(jiān)持捍衛(wèi)自己的錯(cuò)誤、或不顧事實(shí)堅(jiān)持捍衛(wèi)其他人奇特的被反復(fù)證明的錯(cuò)誤，就很奇怪了。

科學(xué)，難道不是依據(jù)事實(shí)、依賴可重復(fù)事實(shí)的嚴(yán)肅事情？

不會(huì)有人認(rèn)為科學(xué)是可以被人玩弄的兒戲吧？

在什么時(shí)間、地點(diǎn)、人群里面，科學(xué)是可以被任意改變結(jié)果的兒戲？

這是我們每一個(gè)科學(xué)工作者、每一個(gè)有良心的人，需要思考的問(wèn)題。

【六 論文引用】

裴鋼-凌堃論文：

Ling K, Wang P, Zhao J, Wu Y-L, Cheng Z-J, Wu, G-X, Hu W, Ma L and Pei G (1999) Five transmembrane domains appear sufficient for a G protein-coupled receptor: Functional five-transmembrane domain chemokine receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 96:7922-7927. 

上海藥物所論文：

Zhang H, Chen K, Tan Q, Shao Q, Han S, Zhang C, Yi C, Chu X, Zhu Y, Xu Y, Zhao Q and Wu B (2021) Structural basis for chemokine recognition and receptor activation of chemokine receptor CCR5. Nature Communication  12:4151.

【七 上海藥物所有關(guān)文字截屏】

第3頁(yè)

第5頁(yè)

第6頁(yè)

第6頁(yè)

附圖8c

附加：凌堃論文“一重跨膜”結(jié)果部分截屏