近日，包括“科學探索獎”發起人謝曉亮、獲獎人付巧妹在內的十余位著名科學家，分別對Science雜志評選出的2021年十大科學突破進行解讀，深入解析其科學價值。

人工智能預測蛋白質結構

從蛋白質分子的序列出發準確預測其結構是分子生物學的“圣杯”問題之一，具有高度的科學和應用價值。2021年11月17日，Science雜志公布了年度十大科學突破榜單，其中“人工智能預測蛋白質結構”第二次入選；該進展同時也被列為Nature雜志2021年十大科技新聞之一、Nature Methods 雜志2021年度技術。

基因組是編碼生命信息的藍圖，而蛋白質是將這張藍圖付諸實施的工人。蛋白質執行生命活動功能的基礎是其折疊形成的獨特結構。解析蛋白質結構對探索生命活動分子機制和藥物研發都具有重大意義。目前，解析蛋白質結構主要依靠X射線晶體衍射（X-ray Crystallography）、核磁共振（NMR）以及冷凍電鏡（Cryo-EM）等實驗技術，這些技術一直面臨著通量低、成本高、周期長等問題，嚴重制約了解析蛋白質結構的速度。截至當前，已知的十幾億蛋白序列中僅有不到二十萬對應的結構被實驗解析。

幸運的是，早在20世紀60年代，Christian Anfinsen就通過實驗證明蛋白質的序列決定了其結構（Christian Anfinsen因此獲得1972年諾貝爾獎）。求解蛋白質序列和其三維結構之間的映射關系，即蛋白質結構預測，成為諸多分子生物學家的夢想。然而，這個映射關系非常復雜，傳統的基于物理和數學的方法難以解決。隨著實驗數據的積累，基于進化分析的新思路，特別是人工智能方法的發展，預測精度近幾年得到突破性提升。從2016年RaptorX首次將深度殘差網絡應用于殘基接觸圖預測，到2018年AlphaFold1設計深達200多層的殘差網絡，再到2020年AlphaFold2通過端到端的神經網絡設計，終于將蛋白質結構預測的精度提升到接近實驗方法結構解析的精度，引起了整個生物學領域的巨大轟動。AlphaFold2團隊隨后于2021年在Nature雜志連發兩篇文章，公開了方法的實現細節和部分源代碼，預測了整個人類蛋白質組的結構，并免費向公眾開放（https://alphafold.ebi.ac.uk）。同年，華盛頓大學的Baker團隊開發了RoseTTAFold，同樣利用深度學習技術準確、快速地預測蛋白質結構。

AlphaFold2的突破是人工智能工程實踐的巨大成功。從蛋白質結構預測角度來看，AlphaFold2并沒有引入新的思路。然而，AlphaFold2成功實現了端到端的蛋白結構預測框架，直接通過PDB文件中原子的三維坐標來學習模型的參數。AlphaFold2大量應用了深度學習的新技術和技巧，包括針對三維結構等變性質的點不變注意力模塊、融合序列和結構信息的變換神經網絡Evoformer模塊、迭代優化和知識蒸餾策略等。AlphaFold2開發團隊包括多位深度學習工程師，他們使用了谷歌公司大量計算資源，在海量多序列比對信息上進行學習，對其復雜模型進行各種調試、優化，最后得到一套精確的預測模型。

AlphaFold2的突破將帶領結構生物學研究和藥物開發進入新的時代。AlphaFold2可以賦能結構生物學新的研究方向，比如加速X射線晶體衍射和冷凍電鏡等實驗技術解析蛋白質結構的速度、結合冷凍電鏡單顆粒分析（SPA）和電子斷層掃描（Cryo-ET）解析超大蛋白質復合物結構，甚至是其在細胞內的原位結構。AlphaFold2將啟發新的藥物發現方法的出現。藥物分子通過與靶標蛋白作用而發揮藥效。根據AlphaFold2預測的目標蛋白結構，可以對該蛋白的成藥性進行大致判斷并進行藥物分子設計。AlphaFold2還將促進新功能蛋白質的設計，比如可以利用AlphaFold2針對新型冠狀病毒設計更高效抗體，為解決新型冠狀病毒大流行提供新型解決方案。

AlphaFold2的突破甚至可能加速生命科學新研究范式的來臨。如前所述，AlphaFold2的突破是人工智能的巨大成功，是大數據的巨大成功，也是工業化科研的巨大成功。隨著測序、影像、結構等新生物技術的開發和廣泛應用，生命科學已經發展成為數據驅動的學科。生命系統的復雜性為人工智能提供了科學問題的沃土。這兩者在工業化組織形式下，必將催生基于大數據和人工智能的新生物學研究時代。

當然，我們也要看到，雖然AlphaFold2取得了巨大的突破，但蛋白質結構預測的問題并沒有得到完全解決。目前，AlphaFold2對于序列較長的蛋白質、不存在同源序列或同源序列較少的孤兒蛋白預測效果明顯變差；對于蛋白質無序區域，蛋白質結合位點，特別是大的蛋白質復合體結構預測上仍然有較大挑戰；對于造成蛋白質結構變化的突變，AlphaFold2也不能很好地預測。這些問題期待在未來，隨著結構生物學與人工智能的進一步發展及更深度交叉融合下取得新的進展。但有鑒于此，在現階段我們不宜過分夸大基于AlphaFold2的結構預測在結構生物學研究、藥物開發中的作用。

華人科學家在蛋白質結構預測領域取得了諸多里程碑式的成果。如在早期CASP比賽中一直處于前列的I-TASSER、RaptorX、trRosetta等方法的領導者和核心成員都是海外華人。隨著中國經濟的高速發展和科研投入的不斷加大，中國科學家在蛋白質結構解析和人工智能研究領域已經躋身世界前列，這為進一步發展蛋白質結構預測及相關研究奠定了基礎。期待在不久的未來，中國科學家在蛋白質結構預測、冷凍電鏡結構解析、新功能蛋白質設計、藥物設計等領域開發出更多原創性的方法，獲得更多具有突破性的成果。

解讀專家

張強鋒 | 清華大學生命科學學院副教授

徐魁  | 清華大學生命科學學院助理研究員

解鎖古老泥土DNA寶庫

最近，沉積物古DNA研究領域的三項最新研究首次從世界不同洞穴遺址的沉積物里獲得古核DNA以揭示相關物種的演化歷史。這些重要進展共同以主題“解鎖古老泥土DNA寶庫”，入選Science雜志“2021年度十大科學突破”，標志著沉積物古DNA研究正式邁入全基因組階段，為遠古生物的遺傳演化研究打開新的窗口。

眾所周知，古DNA研究自20世紀80年代以來，通過從生物骨骸或化石中提取豐富的遺傳信息，為揭秘地球上各種生物群落，特別是現代人類的演化歷程帶來前所未有的變革與全新的認識。然而，古DNA領域在很大程度上往往依賴于古生物骨骸或化石的來源與保存情況，在材料上受到極大的限制。為探索在生物骨骸或化石材料之外獲取古DNA的可能，沉積物古DNA研究作為一個新的分支，在20世紀初悄然而生。

科學家們在很早就已明確古DNA可以在沉積物里長期保存，但是直到2021年以前，該領域的探索仍只停留在通過線粒體DNA片段鑒定相關生物種群的存在，重建遠古生態環境或是了解相關物種的時空分布和生存活動歷史上。因線粒體DNA可提供的遺傳信息有限，以核DNA信息為基礎的群體遺傳學研究一直無法得以開展。經過數十年的不斷探索，沉積物古DNA研究終于迎來新的契機——核DNA提取與研究的突破。

2021年4月，哥本哈根大學維勒斯列夫團隊率先從墨西哥北部Chiquihuite洞穴距今1.6萬至1.4萬年的沉積物樣本里，獲取古代黑熊和已滅絕的巨型短面熊的低覆蓋度核基因組，這是從沉積物里首次獲得史前生物的核DNA，創造性解答了有關熊科動物種群分化及美洲黑熊起源和遷徙的重要科學問題，最重要的是研究從沉積物里大量破碎的基因組序列重建、識別出相似物種的核DNA并展開種群間系統發育關系的探索。

而后，維也納大學佩雷·格拉伯特團隊從美國佐治亞州Satsurblia洞穴距今2.5萬年的沉積物樣本中提取到攜有尼安德特人基因的古歐亞人女性、已滅絕狼和野牛的核基因組，并揭示這三個物種晚更新世時期的遺傳歷史。這一研究探索了單個沉積物樣本提取多種物種核DNA的可能，并在沉積物所獲基因序列片段的個體來源鑒定方法上有所突破。

最重要的一項進展是馬蒂亞斯·邁耶團隊通過開發新的古核DNA富集方法及設計特異性的分子探針組，從西班牙北部Estatuas洞穴沉積物里成功捕獲到多個來自不同遺傳譜系的尼安德特古人類核DNA，揭示此地在約10萬年前發生尼安德特人種群更替的事件。這一突破對人類古基因組學研究尤其具有里程碑意義，它表明科學家們未來將可能從更多不管是否有人類遺骸或活動痕跡的更新世時期遺址沉積物里去探尋可能存在的遠古人類，為更全面探究滅絕古人類遷徙、演化和環境適應的歷史提供了更多可能。

這三項突破性成果在很大程度上代表著古DNA領域的材料革命，它就像一把鑰匙，為我們打開沉積物里埋藏著的巨大古DNA寶庫的大門；為我們跨越人類骨骸或化石材料的限制，在更宏大時空框架下探究遠古不同人類群體及其他生物種群的起源、演化、擴散和適應等重大科學問題開辟了新的視角。未來，世界各遺址沉積物將成為常規而不限量的古DNA研究材料以至古生物基因組的來源，而沉積物古DNA研究也將成為演化與群體遺傳學最強有力的工具，為我們探索遠古豐富的生命世界開啟新的征程。

解讀專家

付巧妹 | 中國科學院古脊椎動物與古人類研究所研究員、分子古生物學實驗室主任，2019年“科學探索獎”天文和地學領域獲獎人

實現歷史性核聚變突破

“陽春布德澤，萬物生光輝”，普照世界的太陽的能量來自于熱核聚變。熱核聚變能是宇宙中億萬恒星能量的來源，也是人類夢寐以求的能源。一旦實現可控熱核聚變放能，將一勞永逸地為人類社會提供無窮無盡的清潔能源。從發現核聚變現象以來，人類就開始夢想實現人工聚變放能。在20世紀50年代，人類制造了氫彈，實現了不可控的聚變放能。自此伊始，可控核聚變，即實驗室“人造太陽”或“微氫彈”，就成了世界主要核大國的國家追求，也是全球科學精英們夢寐以求的科學“圣杯”。

為了實現實驗室“人造太陽”，人們提出了多種技術途徑。其中，間接驅動慣性約束聚變（Inertial Confinement Fusion，ICF）是核大國研發投入最多的技術路線之一。在ICF中，由若干個足球場大的激光裝置所產生的激光被注入到長度為厘米級的黑腔中，并在黑腔內壁上轉換成X光，X光驅動位于黑腔中心、尺度為毫米級的球形氘氚靶丸進行內爆；氘氚燃料中心的“熱斑”被壓縮至可媲美太陽中心的極端高溫、高密度、高壓狀態時，便以極快的核聚變反應速率在燃料解體前釋放出巨大的聚變核能。當聚變放能與驅動激光能量相當時，即科學上定義的“點火”。ICF點火是一項集理論、實驗、診斷、制靶和激光裝置于一體的高精尖大科學工程，難度極大。美國有關ICF的研究一直處于嚴格保密狀態直至20世紀90年代。在我國，氫彈之父、國家功勛獎章獲得者于敏院士于20世紀70年代初期提出ICF概念。在ICF這條路上，除了美國和中國，同臺競技的還有核大國法國和俄羅斯。

美國于2009年率先建成以點火為目的、驅動激光能量為1.9兆焦耳的國家點火裝置（National Ignition Facility，NIF）并啟動國家點火攻關，雄心勃勃要在2012年實現點火。然而，因所獲聚變放能遠遠低于驅動激光能量，NIF點火攻關黯然落幕。之后，美國科學家不懈努力，在致力于點火的艱辛征途上，將其理論、實驗、診斷、制靶和激光裝置都推到了極致和完美，終于在2020年底至2021年初分別取得0.05兆焦耳、0.17兆焦耳的系列好成績。更令人驚喜甚至難以置信的是，短短幾個月之后，2021年8月8日，美國科學家在NIF上突破性獲得1.3兆焦耳聚變放能，占驅動能量的70%，成功抵達點火門檻！這是可載入聚變史冊的巨大成就，標志著ICF研究從此進入了全新的物理空間，對相關的核物理、天體物理、等離子體物理和高能量密度物理研究都具有劃時代的意義。特別是，意味著人類能夠在實驗室中創造“人造太陽”，并從此踏上了追求可控聚變能源的新征程。美國這一重大成果入選Science 雜志2021年度十大科學突破。用美國NIF裝置ICF項目首席科學家Omar Hurricane的話說，“這是聚變的萊特兄弟時刻”。

實驗結果的可重復性至關重要。經過精心準備，美國NIF于2021年10月進行了重復實驗，不過這次僅獲得0.5MJ的聚變放能。在間接驅動ICF中，創造出一個在時間、空間和頻譜上均滿足點火靶丸要求的準球形輻射驅動源是獲得近理想設計的聚變產能的大前提,而如何創造這個大前提則與ICF黑腔構型技術路線的選取密切相關。幾十年來，ICF一直以柱腔構型為主流路線。美國NIF裝置便采用柱腔構型設計。縱觀美國與ICF點火較量的這12年，其與柱腔中輻照不均勻度的博弈以及試圖獲知柱腔中靶丸所感受到的輻射驅動源特性的努力貫穿始終。ICF的大前提成為NIF的大難題。美國漫長而艱難的點火之路與美國過于自信地選擇柱腔技術路線有關。下一步，美國要在NIF裝置上獲得可重復、可預測的高增益聚變產額，必然面臨著更巨大的挑戰。不過，美國NIF的1.3兆焦耳放能必將激勵人們在最近若干年，針對簡單、高效、大裕量的新型點火靶設計，采用可被黑腔高效吸收的新技術激光，升級改造現有點火裝置甚至從頭打造新一代點火裝置，以便能穩定獲得高增益聚變產額、可兼顧間接驅動、直接驅動、混合驅動等多種激光聚變方式。

解讀專家

藍可 | 北京應用物理與計算數學研究所研究員

任國利 | 北京應用物理與計算數學研究所副研究員

抗新冠強效藥出現

近日揭曉的Science雜志2021年十大科學突破，以“抗新冠強效藥出現”為題，介紹了默克（Merck & Co.）和輝瑞（Pfizer）公司研發的莫努皮拉韋（Molnupiravir）和PF-07321332兩款抗病毒藥物。

新冠病毒（SARS-CoV-2）引發的新冠肺炎疫情（COVID-19）已持續兩年，造成全球近3.2億人感染和550多萬人死亡[1]，成為21世紀以來人類社會面臨的最嚴重的疫情之一。疫情發生后，針對新冠病毒的疫苗和中和抗體藥物等防治手段取得巨大進展，但不斷出現的突變株（如Delta株、Omicron株等）向當前使用的疫苗和中和抗體藥物提出挑戰，迫切需要深入研究各型突變株中高度保守的藥物靶點，并據此發展具有廣譜抗病毒效果的藥物。特別是發展能夠口服使用的藥物，還能有效減輕醫院資源的壓力，提高對重癥患者的治療效率。

在新冠病毒編碼的蛋白中，主蛋白酶（Main Protease，Mpro）和RNA依賴的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）在病毒復制中發揮最核心的功能，不但在人體內沒有同源蛋白，而且在各突變株中高度保守，是發展廣譜抗病毒藥物的核心靶點[2]。

默克和輝瑞研發的兩款藥物即是分別針對這兩個靶點的藥物，各具顯著創新性。默克研發的莫努皮拉韋是一種典型的核苷類似物類的聚合酶抑制劑（Nucleotide Analogue Inhibitor），其作用原理是通過模擬天然核苷酸，被病毒聚合酶摻入新生成的病毒核酸中，導致新生核酸產生突變或合成停止，進而抑制病毒復制[3]。與莫努皮拉韋類似，新冠肺炎疫情發生之初備受矚目的瑞德西韋（Remdesivir）也是具有類似機制的藥物。莫努皮拉韋之所以能夠展現比瑞德西韋更好的藥效，其中一個非常重要的原因是莫努皮拉韋能夠逃逸病毒“復制校正”（Proofreading）過程，防止被病毒去除掉，因此在臨床研究中展現了更好的治療效果，可降低高危人群30%的住院或死亡幾率。

輝瑞研發的PF-07321332是一種典型的蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitor），能夠可逆共價結合在新冠病毒主蛋白酶的活性位點，從而阻斷其功能。針對冠狀病毒主蛋白酶抑制劑研究已有較長歷史[4,5]，但由于此類抑制劑的代謝和生物利用度的局限，一直限制了臨床應用。輝瑞公司創新性地使用利托那韋（Ritonavir，是一種HIV蛋白酶抑制劑）與PF-07321332聯合使用，利用利托那韋能夠有效抑制代謝藥物的細胞色素CYP3A4蛋白的活性，有效提升了PF-07321332的代謝特性和生物利用度，臨床研究表明如果在早期服藥，可降低89%的住院幾率，為發展針對新冠病毒蛋白酶的藥物提供了一條新的路徑。

自疫情發生后，我國科學家在新冠病毒核心抗病毒藥物靶點機制研究中取得了全球領先的基礎研究成果，在新冠病毒主蛋白酶與抑制劑作用機制[6,7]、聚合酶結構與核苷類藥物作用機制[8-10]、核苷類藥物逃逸機制[11]等研究中取得重要突破。同時，在針對主蛋白酶的抗病毒藥物發現中也取得系列突破，篩選、設計和研發了一系列具有良好抑制效果的主蛋白酶抑制劑[6,12-14]，其中一些抑制劑已開展臨床試驗。今后一段時間，我國抗新冠小分子藥物研究應著重解決的問題包括，闡明核苷類抗病毒藥物的逃逸機制，并發展具有更好抑制效果的核苷類抗病毒藥物；進一步提升主蛋白酶抑制劑的抑制效果，改善其生物利用度；解決抗病毒藥物口服使用的關鍵技術問題等。

藥物研發是需要長期積累和投入的研究領域。我國在抗新冠病毒藥物機制和藥物研發中已有相當好的基礎，相信假以時日，一定可以研發成功中國的抗新冠小分子藥物。

解讀專家

饒子和 | 中國科學院院士，清華大學教授

“搖頭丸”可治療創傷后應激障礙

創傷后應激障礙（PTSD）是一種常見的精神疾病，指個體在經歷重大災難性事件后所形成的一種精神障礙，嚴重的PTSD常伴有酒精依賴、抑郁甚至自殺意圖等。PTSD的終生患病率為1.3%~12.2%，對人類健康造成嚴重損害，對社會資源造成巨大消耗。認知行為療法是目前PTSD的金標準療法，但是，仍有相當一部分患者對該療法無反應，因此脫落率高居不下。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）舍曲林和帕羅西汀是美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療PTSD的一線療法，然而，傳統藥物治療對40%~60%患者沒有改善作用。因此，發現新的治療手段已成為國際上研究的熱點。

致幻劑是一類能讓人產生幻覺的精神活性物質，曾為緩解PTSD等精神疾病帶來希望，但證明它們有效性的大規模、嚴格的臨床試驗卻寥寥無幾。2021年5月發表在Nature Medicine上的一項多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究發現，結合心理治療，致幻劑二亞甲雙氧安非他明（MDMA，俗稱“搖頭丸”）輔助治療能夠顯著減輕PTSD的癥狀，并因此入選Science 2021年度十大科學突破。在該研究中，79名受試者完成2個月的臨床試驗后，67%的MDMA組受試者不再符合PTSD的診斷標準，而安慰劑組則僅為32%。

除了MDMA，常見的致幻劑還包括賽洛西賓（Psilocybin，又稱裸蓋菇素，從“神奇蘑菇”中提取的一種天然致幻劑）、麥角二乙胺（LSD）和麥司卡林（Mescaline）等。在我國，致幻劑屬于Ⅰ類精神藥品，對它們的持有和使用都受嚴格管制。目前世界上絕大部分國家和地區都將致幻劑列為Ⅰ類管制藥品。近幾年隨著投資者和科學家重新關注致幻劑的精神治療潛力，一系列臨床試驗得以開展，初步的研究結果顯示，相比傳統抗精神疾病類藥物，致幻劑在緩解抑郁癥、焦慮癥、成癮癥和PTSD等精神疾病的癥狀方面具有起效快、持續時間長等特點，因此可能具有巨大的臨床應用前景。以賽洛西賓為例，2016年5月發表在The Lancet Psychiatry上的一篇報道就指出，賽洛西賓治療難治性抑郁癥顯示出良好的耐受性，間隔7天的兩次用藥使患者在一周后抑郁癥狀得到明顯緩解甚至消失，且療效持續達3個月。2020年11月英國精神保健公司COMPASS Pathways報道的迄今為止完成的最大規模（233例）的ⅡB期雙盲對照研究發現，結合心理治療，單劑量的賽洛西賓能在1天后迅速緩解難治性抑郁癥的抑郁癥狀，且療效持續達3個月。2020年11月發表在JAMA Psychiatry上的一項臨床研究報道，結合心理治療，單劑量的賽洛西賓能在1天后迅速緩解重度抑郁癥的抑郁癥狀，而間隔7天的兩次用藥能在1周后顯著減輕重度抑郁癥患者的抑郁癥狀，且療效持續達1個月。由于傳統抗抑郁藥的起效時間通常在3～4周，且對近三分之一的抑郁癥患者無改善作用，因此，賽洛西賓可能不僅對傳統抗抑郁藥物無效的抑郁癥具有緩解作用，而且對傳統抗抑郁藥物有效的抑郁癥也展現出更好的療效。此外，賽洛西賓在PTSD、焦慮癥和成癮癥等精神疾病中可能也有治療潛力。

近十年來，有關致幻劑的基礎和臨床研究開始復蘇。但是，致幻劑要擺脫“毒品”成為“藥品”，科學家還只是“萬里長征走完了第一步”。其中一個重要原因是治療劑量的致幻劑往往也具有致幻作用。可喜的是，最新研究發現，致幻劑的抗精神疾病作用可能不依賴于其致幻作用。2020年12月發表在Nature上的一項研究中，科學家鑒定出致幻劑伊博格堿（Ibogaine）中具有治療作用的關鍵基團，并以此為基礎合成了一種無毒、非致幻性的水溶性致幻劑類似物Tabernanthalog，后續的動物研究發現這種新化合物不僅保留了伊博格堿的抗成癮作用，還增加了抗抑郁作用。我國科學家最新研究發現，基于結構改造的致幻劑可以分離出致幻和抗抑郁作用，并以此為基礎設計并合成一系列新型化合物，并在動物研究中證實該系列化合物無致幻作用，但具備與致幻劑相似的快速抗抑郁效果，該研究于2022年1月發表在Science雜志上。隨著對致幻劑治療作用的深入了解，科學家有望在不久的將來開發出更安全、非致幻性的新化合物用于疾病治療。

解讀專家

高天明 | 中國工程院院士，南方醫科大學教授

單克隆抗體治療傳染性疾病

1890年，馮·貝林和北里柴三郎[15]在《動物對白喉和破傷風免疫的機理》的論文中報道了血清含有具免疫作用的物質“抗毒素”，含“抗毒素”的血清能治療和預防動物感染，而“抗毒素”就是我們現在熟知的“抗體”。正如保羅·埃里希[16]在諾貝爾獎的演講中將“抗毒素”和“毒素”的關系比作“鑰匙”和“鎖”，抗體具有特異性結合抗原的能力，這是抗體能夠阻斷病原體入侵和清除病原體的前提。作為體液免疫的主要成分，每個B細胞可產生一種抗體，從而使人體擁有豐富的B細胞庫和抗體庫，幫助機體抵御疾病。

單克隆抗體是從感染者、免疫動物或者體外抗體展示庫等中分離出的能結合抗原的單一抗體。研究者通過測序手段得到抗體的序列后，可以在體外細胞中大量表達抗體蛋白。這些基因工程重組單抗比抗血清成分單一、可擴大生產，比小分子藥物特異性強、副作用小。隨著近年來單細胞技術、疫苗優化、蛋白質結構解析等諸多新技術的發展，研究者能更快獲得高質量抗體。

近期，Science雜志發布了2021年“十大科學突破”，單克隆抗體應對傳染性疾病入選[3]。單克隆抗體在應對如新冠、埃博拉、吸入性炭疽、復發性艱難梭狀芽孢桿菌感染、艾滋病、瘧疾、嬰兒呼吸道合胞病毒感染等諸多危害性大的傳染性疾病方面有重要新進展[17]。能阻斷傳染性病原體的抗體被稱為“中和抗體”。

在新型冠狀病毒流行的背景下，國內外研究者在新冠病毒中和抗體研究方面進展迅速。再生元的REGEN-COV抗體對、禮來的Bamlanivimab和Etesevimab、VIR的Sotrovimab、阿斯利康的Evusheld抗體對率先獲得美國FDA的緊急使用授權[18]。Sotrovimab來源于非典康復者，具有較好的廣譜性。Etesevimab是我國中科院微生物所嚴景華/高福團隊最初發現的中和抗體。我國清華大學張林琦團隊、深圳市第三人民醫院、騰盛華創公司共同開發的Amubarvimab/Romlusevimab抗體組合在2021年12月獲得我國藥品監督管理局批準上市。我們團隊利用高通量單細胞測序技術篩選出多個高活性中和抗體，其中DXP-604在全國多地的同期用藥臨床實驗中效果良好。

然而，病毒變異株的不斷出現使研究者夜以繼日開發出的許多抗體遭到逃逸，努力付諸東流。目前，多數中和抗體藥物已被新冠流行變異株逃逸[19-21]。由于被奧密克戎變異株逃逸，FDA停止了REGEN-COV，Bamlanivimab/Etesevimab以及Sotrovimab的緊急使用授權[18]；國產Amubarvimab / Romlusevimab已被奧密克戎BA.2，BA.2.12.1，BA.4/BA.5變異株逃逸[22]；DXP-604也對BA.4效果大打折扣。研究人員陸續報道了一些能中和多種變異株的抗體，但這還遠不夠。一方面，新冠病毒若不能在全世界被有效控制，一定會不斷進化產生新的逃逸突變；另一方面，人類也面臨諸多其他乙型冠狀病毒屬2型病毒的威脅。因此，我們應盡可能地尋找有效抵抗乙型冠狀病毒屬2型病毒的廣譜抗體，而不僅是抗新冠變異株的廣譜抗體，以更高效的方式應對冠狀病毒的威脅。這一目標要求我們更深入理解新冠病毒及其他近源病毒的保守位點和抗體的中和機制。美國Jesse Bloom團隊開發的酵母展示突變掃描技術能有效預測逃逸新冠抗體的突變逃逸位點[23]，而我們團隊使該實驗體系的通量提高了兩個數量級，使得我們可以系統性地描述抗變異株抗體和其他乙型冠狀病毒屬2型病毒廣譜抗體的表位分布和特征[19]，讓我們可以在實驗室里尋找最難被逃逸的抗體。

新興技術進步與中和抗體研究相輔相成。例如，將高通量單細胞測序技術運用于抗體測序大大提高了實驗通量并降低了單個細胞的實驗成本、擴展了抗體篩選庫。而高通量突變掃描技術使全面快速描述抗原表位和特征成為可能。在研究新冠病毒中和抗體中獲得的經驗教訓也對其他病原體的抗體研究提供了寶貴借鑒。我們相信，不斷通過生命科學與醫學理論與技術創新，人類一定能通過科學的力量戰勝疫情。

解讀專家

謝曉亮 | 生物物理化學家，北京大學李兆基講席教授，“科學探索獎”發起人之一

曹云龍 | 北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）副研究員

阿依江·伊斯馬衣 | 北京大學生命科學學院博士研究生

“洞察”號首次揭示火星內部結構

對類地行星內部結構的探測與研究可了解行星的起源和演化，也有助于理解行星地球的過去、現在和未來。2018年11月26日，美國宇航局“洞察”號（InSight）火星探測器攜火震儀成功著陸于火星赤道附近，開啟了人類探測火星內部結構的新篇章。國際研究團隊于2021年7月23日在Science連續刊發三篇文章，逐一揭開火星殼、火星幔和火星核的神秘面紗。這一系列重要發現對刻畫火星的內部結構、約束火星的物質組成及熱演化都具有重要意義，這是人類火星科學探測史上的一個里程碑。

火星是太陽系中與地球最為相似的一顆行星。盡管當今火星與地球的環境迥異，但是許多地質證據顯示出其早期存在過宜居環境。在火星演化過程中，磁場是如何產生，又怎樣消亡？是什么導致了火星大氣和液態水的逃逸，造成火星環境的劇變？為什么缺失板塊構造運動？內部過程是行星演化的重要引擎。對火星內部結構的探測研究，不僅有助于理解火星的起源和演化，也是認識其宜居性的關鍵。在美國宇航局“洞察”號（InSight）任務前，人類對火星的內部結構知之甚少。前期研究主要依賴于火星軌道衛星重力和地形數據，間接推測火星殼的厚度約在30km到100km之間，火星核的半徑約為1400km至2000km。然而，關于火星的詳細內部圈層結構，火星核的大小、成分和物理狀態（固態或液態），火星震活動頻率及分布等幾乎都是完全未知的。

行星地震學方法是探測行星內部結構和狀態最有效的手段。通過布設行星地震儀，分析其記錄到的行星地震事件及背景噪聲，獲得行星內部的殼、幔、核結構，并間接約束其物質組成及動力學過程。“洞察”號的英文“InSight”源自“基于地震、大地測量與熱傳導的內部探測”（Interior exploration using Seismic investigations, geodesy and heat transport）的首字母縮寫。這一名稱也指明了任務的首要科學目標是“洞察”火星內部。本次任務的最大亮點是首次實現在火星表面布設火震儀，開啟了人類利用行星地震學方法探測火星內部結構和火星震活動的新篇章。

經過兩年多的探測，火震儀共記錄到733次有效火星震信號，包括大量震源位于殼內的高頻事件和少量源于火星幔的低頻事件。盡管這些火星震都不強烈，最大的規模也僅有4.0級，但部分低頻事件包含較清晰的穿透火星幔的震相。研究發現，“洞察”號著陸區的火星殼具有分層特性，厚約20km或39km。結合火星全球重力及地形數據，推測整個火星殼的平均厚度在24km到72km之間，較早期的預測厚度更薄，為火星殼生熱和火星硅酸鹽分異程度提供了新的約束。隨著深度增加，火星幔波速總體增加，但在400～600km深度處存在明顯的低速層，可能對應于火星軟流圈，表明火星巖石圈厚度約400～600km。在火星更深部，火星核的半徑約為1830km，平均密度為5.7～6.3g/cm3。這表明火星核半徑大于早期的估計，而且火星核含有大量的輕元素。研究還發現，不同于地球，火星只有上火星幔和火星幔過渡帶，缺失下火星幔，這對于探討火星核和幔的成份、火星熱演化動力學過程以及火星磁場等具有重要意義。上述基于“洞察”號火震儀觀測研究揭開了火星殼、幔和核的神秘面紗，研究成果入選了Science雜志2021年度的“十大科學突破”。

我國已邁入深空探測快速發展新時代。“嫦娥五號”任務成功攜月壤樣品返回地球，“天問一號”首次火星探測任務已成功實現“環繞、著陸和巡視”，國家航天局還擬實施一系列的月球和行星探測任務。內部結構的地球物理探測與研究仍是月球和行星探測的前沿方向。一方面，我國需加強行星地震儀自主研制能力，積極研制新一代的行星地震儀，如光纖行星地震儀，6分量旋轉行星地震儀等。另一方面，科研人員需提前做好技術和理論攻關，發展行星內部結構成像算法，并結合礦物學和動力學模擬等手段，增強行星內部結構及演化研究能力，加強科學、技術與應用協同創新，更好地服務國家深空探測戰略發展。

解讀專家

潘永信 | 中國科學院院士，中國科學院地質與地球物理研究所研究員，中國科學院大學地球與行星科學學院崗位教授

王新 | 中國科學院地質與地球物理研究所副研究員

粒子物理學的標準模型出現“裂縫”

自古以來人類對什么是宇宙中最小的基本結構以及它們如何相互作用充滿好奇心，不斷在不同層面進行理論和實驗的探索，在20世紀60年代末70年代初建立起了描述基本粒子弱電及強相互作用統一的標準模型。2012年發現的希格斯粒子完美地完成了粒子物理標準模型的最后一塊拼圖。盡管標準模型取得了很大的成功，它仍然存在很多需要改進和完善的地方，需要回答如何把萬有引力包括在模型內，有沒有標準模型外的新粒子、新的相互作用等問題。但是希格斯粒子發現近10年時間過去了，仍然沒有確切的新發現提供任何線索。2021年4月7日在美國費米實驗室進行的繆子反常磁矩實驗（Muon g-2）公布的首個結果表明作為基本粒子之一的繆子的行為存在與標準模型理論預言不相符的反常現象，引起了粒子物理界不小的震動。這一重要發現和進展入選了Science雜志2021年度的“十大科學突破”之一，也被很形象地稱為標準模型出現的“裂縫”。這一“裂縫”也許將開啟了解自然規律的新方向。

早在1997—2001年間，在美國布魯克海文實驗室的國際實驗組就對aμ進行了精確測量。于2006年發表的最終結果發現理論預言和實驗測量值存在2.7個標準方差的不一致性。為進一步提高測量精度，科學家們2011年組建了繆子反常磁矩合作組（Muon g-2），并決定把布魯克海文實驗室的半徑約16米的超導儲存環從紐約運到芝加哥郊區的費米實驗室對aμ重新測量。2013年，超導儲存環運到后，又搭建了相應的各項實驗設備，并全面測試了整個系統。2018年運行一年采集了超過以前所有實驗總和的數據量，然后用約3年的時間詳盡分析這批數據。實驗組于2021年4月7日在Physical Review Letters上發表了測量結果。結果顯示，理論預言和實驗測量值存在3.3個標準方差，支持布魯克海文實驗室的結果。結合布魯克海文和費米兩家實驗室的數據，相對誤差精度達到3.5×10??，理論預言值與實驗值之差為251(±59)×10???。這一差異達到了4.2個標準方差。出現統計誤差的概率僅有四萬分之一。

標準模型可能出現了“裂縫”。這一“裂縫”有多嚴重？通常實驗上5個標準方差是標定一個重大發現的臨界點。費米實驗室測量的aμ帶來的可能“裂縫”一旦被“坐實”，將對粒子物理乃至整個科學領域產生顛覆性的影響。但即使僅4.2個標準方差，這已使得物理學界困惑已久的反常磁矩之謎受到了更多的青睞。人們提出了許多可能解釋這一差異的從超對稱、各種新粒子到多維空間的各種新物理模型。但是我們必須說目前還不能確認這一“裂縫”確實存在。其實就在費米實驗室發表結果的同時，基于格點QCD計算的BMWc團隊在Nature發表了他們的最新結果，表明理論預言和實驗測量值只有1.6個標準方差的差異。當然這一理論計算結果還需要其他理論計算的進一步確認。這里特別指出BESIII在正負電子對撞質心能量1GeV以下可準確測量的e?e?→π?π?截面，能用來更精準地從理論上計算繆子反常磁矩。圖1是理論預言和實驗測量值現況展示。實驗測量也需進一步確認。費米實驗室還將繼續運行至少一年采集新數據，到時能提供aμ 更為精確的測量值。另外，日本J-PARC的Muon g-2/EDM實驗計劃于2027年開始取數，以不同的測量方式互相驗證費米實驗室的測量結果。希望新的實驗數據徹底揭開繆子反常磁矩之謎，使人類獲得對自然界基本規律更深入的了解。

圖1. 繆子反常磁矩最新理論計算和實驗測量結果比較[24,25]

中國在繆子研究領域起步較晚，但近年來有了長足的進展。2012年上海交通大學成立繆子物理團隊并參加了在費米實驗室的繆子反常磁矩實驗組，并在實驗中起到了重要作用；他們還將參與實驗組對繆子電偶極距以及與繆子有耦合的超輕暗物質的精確測量；也在2019年加入了瑞士PSI實驗室的繆子電偶極距測量實驗。此外，中國科學院高能物理研究所和近代物理研究所以及南京大學、中山大學和北京大學分別加入了日本高強度質子加速器實驗室（J-PARC）的繆子電子轉換實驗（COMET）和繆子反常磁矩實驗。中國科學院高能物理研究所、中國科學技術大學、近代物理研究所正在聯合研制中國本土的基于中國東莞散裂中子源(CSNS)的強流質子加速器的首個繆子源設施(EMuS)。非常期待中國研究人員將在繆子研究領域作出更多原創性科學貢獻。

解讀專家

何小剛 | 上海交通大學李政道研究所李政道講習教授

CRISPR基因編輯療法對人類療效首次證明

革命性的CRISPR基因編輯技術一問世就引發科研界和工業界的廣泛關注。作為細菌和古細菌的獲得性免疫防御系統，CRISPR系統于1987年首次被發現。2012年，來自美國和法國的兩位女科學家杜德娜（Jennifer Anne Doudna）和卡彭蒂耶（Emmanuelle Marie Charpentier)第一次證明來自化膿性鏈球菌的CRISPR系統能夠通過重新設計靶向特定的DNA序列進行定點切割，人們意識到CRISPR將是繼ZFN和TALEN之后的第三代基因編輯工具。CRISPR系統主要包括兩個元件—能夠切割DNA的具有核酸酶活性的Cas9蛋白和能夠通過堿基互補配對靶向特定DNA序列的向導RNA(sgRNA)。如此簡單的組成，使得CRISPR系統不但功能強大，而且設計方便、使用簡單、價格低廉，簡單高效的第三代基因編輯技術從此打開了基因編輯的大門，科學家利用該技術可以輕易改寫各種生命體的DNA，從植物到細胞系和各種模式生物，如酵母、果蠅、斑馬魚、小鼠、大鼠、豬和猴等。因對生命科學研究和疾病治療領域產生的巨大推動作用，該技術在2013、2015、2017和2020年連續四次被Science雜志評為十大科學進展之一，并獲得2020年諾貝爾化學獎。

2020年，人們首次將CRISPR技術應用于臨床研究，通過體外造血干細胞基因編輯治療β地中海貧血和鐮狀細胞貧血；2021年，由三家公司主導的CRISPR體內基因編輯治療遺傳性疾病臨床研究也取得了可喜的進展。遺傳性轉甲狀腺素蛋白（hATTR）淀粉樣變性，屬于常染色體顯性遺傳病，由轉甲狀腺素蛋白（TTR）基因突變引起，全球患病人數約5萬人。TTR基因突變導致TTR蛋白錯誤折疊形成淀粉樣原纖維累積在神經和心臟等組織，引發致死性的淀粉樣多發性神經病或淀粉樣變心肌病。TTR蛋白主要在肝臟中產生，因此利用CRISPR-Cas9介導的基因編輯技術，在體內肝組織中直接敲除TTR基因是治療該疾病的理想選擇。Intellia Therapeutics和Regeneron Pharmaceuticals公司聯合開發了NTLA-2001體內基因編輯療法，即利用脂質納米顆粒（LNP）將基因編輯組件—密碼子優化的SpCas9的信使RNA(mRNA)以及特異靶向TTR基因的向導RNA(sgRNA)遞送到肝細胞中，通過敲除肝細胞中TTR基因進而降低血清中TTR蛋白的濃度來治療hATTR淀粉樣變性。在該1期臨床研究中，6例接受hATTR淀粉樣變性患者接受了治療。兩個初始計量組0.1 mg/kg和0.3 mg/kg在第28天血清中TTR蛋白下降幅度分別達52%和87%，目前更高劑量組臨床研究正在進行中。上述臨床實驗結果于2021年8月5日發表在權威學術雜志The New England Journal of Medicine。

Leber先天性黑蒙也稱LCA（Leber Congenital Amaurosis），是一組遺傳性視網膜退行性疾病，可由至少25個不同基因的突變引起。LCA 是遺傳性兒童失明的最常見原因，發病率十萬分之三，其中LCA10是最常見的疾病形式，約占所有LCA患者的20%~30%。LCA10 是由位于12號染色體上的 CEP290 基因突變引起的，該突變會導致眼部感光細胞退化。在美國，大約77% LCA10患者的CEP290 基因突變發生在第26內含子c.2991+1655A>G (p.Cys998X)。該突變產生了一個新的剪接體位點，它通過與正常的剪接體位點競爭在CEP290信使RNA(mRNA)中插入一個新的外顯子從而產生提前終止的密碼子，進而在50%的CEP290轉錄本中終止蛋白質合成。CEP290 cDNA全長約7.5 kb，超過了AAV的最大包裝限制（4.7 kb）,不能用AAV載體導入法進行替代治療。來自Editas Medicine公司的研究人員設計了一個巧妙的方法消除CEP290基因在第26內含子處的突變，在突變位點兩側分別設計一個sgRNA，將編碼SaCas9核酸酶的基因和兩個sgRNA同時轉入AAV5載體中，通過視網膜下注射將基因編輯系統遞送到感光細胞中。兩個sgRNA分別介導SaCas9切割DNA造成雙鏈斷裂，最終將帶有突變的區域切割并移除，修復后的CEP290基因不再產生多余的剪切體位點，其mRNA能夠正常轉錄和剪切產生正常的CEP290蛋白從而改善感光細胞功能，為患者帶來臨床益處。

CRISPR基因編輯技術出現之初，人們就對用該技術進行遺傳性疾病的基因治療抱以厚望。經過2020年的體外基因治療初步成功，短短一年之后，2021年CRISPR基因編輯技術首次直接用于體內基因治療，再次證明了該技術在臨床應用的可行性。讓人們對更多疾病的基因治療抱有更大信心和希望，因此CRISPR基因編輯技術體內基因治療第五次被Science雜志評為十大科學進展。

近些年我國在基因編輯領域也做出了一些貢獻。我國科學家的研究成果極大地促進了CRISPR在農業中的應用。高彩霞及其合作團隊在2014年就開發出通過CRISPR編輯普通小麥的Mlo基因從而獲得了耐受白粉病的突變體，最近又對該抗病株性狀進行進一步的改良，獲得耐受白粉病且不影響其他性狀的新型突變體。博雅輯因公司為代表的我國基因編輯臨床研究取得一系列進展，包括體外基因編輯造血干細胞治療β-地中海貧血通過IND審批，開始一期臨床實驗。然而，我們也應該看到不足之處，目前國內開展的臨床實驗速度落后于美國，原創性的工作較少。

CRISPR體內基因治療初步獲得成功，但如何將大型Cas9裝載到合適的載體，高效且精確運送到靶器官仍舊面臨挑戰。同時，CRISPR基因編輯的技術的安全性問題也應該受到越來越多的重視。開發新的運送載體、降低脫靶、全面評估安全性將是今后研究的重點方向。接下來該技術倫理問題和監管問題會受到越來越多的關注和重視。作為科研人員，我們對該技術進行全方面開發和改進，并取得一系列突破性研究成果的同時，相關成果也需要及時向公眾普及，讓廣大群眾能夠理解這些技術的意義以及潛在的風險和價值。不故步自封，也不因噎廢食。

解讀專家

程濤 | 中國醫學科學院北京協和醫學院長聘教授

張健萍 | 中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）副研究員

體外胚胎培養為早期發育研究打開新窗戶

哺乳動物胚胎發育一直是發育生物學中非常活躍但又困難重重的領域，從胚胎植入（Peri-implantation）、原腸胚形成（Gastrulation）到器官發生（Organogenesis）都是母體子宮內胚胎發育的重大事件。長期以來，科學家們一直將這些事件的發生階段稱為“黑匣子”[26]，因為他們通常無法在不破壞胚胎生長的情況下觀察到子宮內發生的情況，如果沒有辦法在母體子宮外培育胚胎，這些發育階段的細節將依然迷霧塵封。

胚胎體外培育具有兩個關鍵的時間窗口，并分別向著兩種不同的技術方向發展，其中一種是胚胎植入前的體外生產。在過去的40年里，胚胎體外生產所衍生的輔助生殖技術（Assisted Reproductive Technology, ART）在國際醫學領域取得了巨大的進步[27]，而我國的胚胎工程技術也在醫療人工受孕、畜牧種屬繁殖、遺傳資源保護等方面得到了廣泛的推廣和使用。另一種則是胚胎植入后的體外培養，這種全胚胎培養（Whole Embryo Culture, WEC）技術的開發不管在國內還是國際上的進展卻一直緩慢，很大程度上限制著人們對于哺乳動物妊娠期胚胎發育的研究。在小鼠模型中，以往所提出的胚胎培養方案雖然可以到達器官發生的早期階段（E9.5），但在此階段之前，體外胚胎就已經顯示發育異常。在2021年3月，以色列科學團隊[28]利用一個類似于微型摩天輪的滾瓶培養系統（Roller Culture System）將體外培養小鼠胚胎的時間延長至11.5天，相當于母鼠妊娠期的一半，那時胚胎已經成功發育形成了幾乎所有主要器官和四肢。該研究是目前小鼠胚胎在子宮外生長的最長時間，是哺乳動物胚胎體外培養時長上的重要科學突破，它的意義在于研究人員能夠在完整的器官發生階段觀察和操縱早期發育，為徹底規避體內研究的局限性提供了可能性。

小鼠胚胎的體外長時間培養系統開辟了研究人類胚胎直至妊娠第五周的可能性，但這也同時伴隨著一些倫理方面的社會影響。除了嚙齒類動物模型，尋找研究人類胚胎的完美替代品就顯得尤為重要。2021年4月，我國科學團隊攜手美國生物研究所[29]創造了世界首個人猴嵌合體胚胎，這種利用人類擴展多能干細胞（Extended Pluripotent Stem Cells, EPS）嵌合靈長類動物胚胎的模型對于干細胞領域及胚胎發育學領域具有里程碑式的意義。同年3月，美國及澳大利亞科學團隊[30,31]首次基于非生殖細胞制造出了完整的人類囊胚（Blastocysts）模型，該研究使我們在了解人類胚胎發育的道路上又邁出了一大步。雖然這種利用人類誘導多能干細胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPS）產生的人造囊胚還算不上是真正意義上的胚胎，但它卻提供了一種具有指導意義且倫理爭議較小的胚胎替代方案。

如果在未來可以更好地優化哺乳動物胚胎體外培養系統，甚至開發出全孕育功能的人造子宮，并和基于人類多能干細胞的人造胚胎模型有效結合，我們終將會打破人類胚胎早期發育的“黑匣子”，解開早期妊娠中胚胎發育的奧秘，對于基礎發育生物學和再生醫學都會帶來革命性的進步。

解讀專家

羅凌飛 | 西南大學教授、發育生物學與再生醫學研究中心主任

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