2024年10月25日，國務院常務會議審議通過《國家自然科學基金條例（修訂草案）》。這是自2007年2月14日審議通過《國家自然科學基金條例》以來，首次對該條例做出調整。

會議審議通過《國家自然科學基金條例（修訂草案）》。修訂草案大概包括以下幾個方面：

回顧2024年國自然中標的項目來看，哪些方向的研究是香餑餑呢？

國自然中標數量的前15個研究方向分別是：免疫、巨噬細胞、線粒體、鐵死亡、白噬、T細胞、干細胞、外泌體、m6A/m5C/m7G、泛素化、miRNA、代謝垂編程、腸道菌群&微生物、轉錄調控、中性粒細胞等的相關研究，相比去年，還是有很多老面孔，如免疫、巨噬細胞、線粒體、鐵死亡等的相關研究。

結合往年國自然中標的研究方向和《國家自然科學基金條例（修訂草案）》來看，“熱點研究”+“基礎實驗創新應用”或許會成為下一個中標點。

下面通過分享幾篇不同研究方向的高分文章，一起探討其創新思路。

意大利科研團隊在Nature Aging（IF=17）發表的一篇題為“Targeting senescence induced by age or chemotherapy with a polyphenol-rich natural extractimproves longevity and health span in mice”的文章，提出了一種機制，即類黃酮木犀草素通過破壞 p16-CDK6 相互作用來抑制衰老，這可能適用于未來療法的開發。

1.多維度抗衰研究：研究一種富含多酚的天然植物提取物 Haenkenium（HK）對衰老和化療誘導的衰老的影響，從細胞、組織到動物整體水平進行多維度研究。

2.體內外綜合驗證：通過體內實驗評估 HK 對自然衰老小鼠的壽命、健康壽命和多種組織的影響，同時進行體外實驗驗證其成分對細胞衰老的作用機制。

3.網絡藥理學與成分分析：運用網絡藥理學和分子對接技術，結合質譜分析 HK 的成分，確定主要成分及其作用靶點，為揭示其抗衰機制提供基礎。

4.關鍵靶點與通路研究：聚焦于細胞周期調控的關鍵靶點 p16 和 CDK6，研究 HK 及其成分木犀草素對它們相互作用的影響，為衰老干預提供新的靶點和機制。

小鼠造模&行為測試&熒光成像檢測

免疫組化&免疫熒光

RT-qPCR

轉錄組測序分析

蛋白質組分析

細胞培養&衰老&周期&藥物濃度測試

2024年3月在Gut（IF:24.5）發表了題為Targeting MMP9 in CTNNB1 mutant hepatocellular carcinoma restores CD8+ T cell-mediated antitumour immunity and improves anti-PD-1 efficacy的論文。文章表明MMP9 是CTNNB1GOF提高免疫激活和抗 PD-1 療效的有前途的靶點，為免疫治療提出了有效的聯合策略。

研究策略：通過RNA測序鑒定與免疫逃逸相關的CTNNB1 GOF關鍵下游基因。采用體外共培養系統、小鼠皮下或原位模型、條件基因敲除小鼠自發腫瘤模型以及流式細胞術探索基質金屬蛋白酶9（MMP9）在腫瘤進展和免疫逃逸中的生物學功能。使用單細胞RNA測序和蛋白質組學技術深入了解MMP9的作用機制。

文章結果

文章結果：在CTNNB1 GOF HCC中，MMP9表達顯著上調。MMP9抑制CD8+ T細胞的浸潤和細胞毒性，這對于CTNNB1 GOF驅動抑制性腫瘤免疫微環境（TIME）和抗PD-1抵抗至關重要。從機制上講，CTNNB1 GOF下調了sirtuin 2（SIRT2），導致β-連環蛋白/賴氨酸脫甲基酶4D（KDM4D）復合體形成的促進，從而促進了MMP9的轉錄激活。來自HCC的MMP9分泌介導了CD8+ T細胞上的slingshot蛋白磷酸酶1（SSH1）脫落，導致G蛋白偶聯受體信號傳導的C-X-C基序趨化因子受體3（CXCR3）介導的胞內信號傳導受到抑制。

本文旨在研究CTNNB1GOF介導HCC的免疫逃逸的機制，并提出了一種新的治療策略，以增強HCC的抗PD-1療效。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38123979/

2023年8月在Annals of the Rheumatic Diseases（IF=27.4）發表了題為Proteomic and genomic profiling of plasma exosomes from patients with ankylosing spondylitis的論文。文章通過評估這些患者的細胞外囊泡，確定了AS患者具有不同的免疫學和遺傳特征。細胞外囊泡對Treg的抑制作用表明了一種機制，有助于解釋這種疾病中T細胞的慢性激活。

主要實驗技術：流式細胞術、細胞因子譜分析、外泌體蛋白質組學、外泌體   miRNA測序

技術路線

文章結果

通過外泌體蛋白質組學和轉錄組學分析探討強直性脊柱炎（AS）發病機制的研究。主要發現包括：

1. AS患者血漿外泌體表面標志物CD63和CD81表達升高，提示外泌體來源于免疫細胞。

2. AS患者外泌體中IL-8和IL-10表達降低，可能促進慢性炎癥的發生。

3. AS患者外泌體能夠上調正常CD4+ T細胞中IFNα2和IL-33的表達，提示其具有免疫調節作用。

4. AS患者外泌體抑制調節性T細胞的增殖，與患者T細胞持續激活相關。

5. 外泌體中miR-30c-5p等miRNA表達上調，可能通過抑制IRF4等轉錄因子影響Treg細胞的分化。研究表明外泌體內的分子成分可作為AS發病機制研究和潛在治療靶點開發的重要資源。