引言

    目前，臨床中應用的金屬材料主要有不銹鋼、鈦及其合金、鈷基合金、鎳鈦形狀記憶合金等幾大類。現階段的醫用金屬材料依然存在著許多不足，如產生縫隙腐蝕、摩擦腐蝕以及疲勞腐蝕破裂；彈性模量與人骨的相差較大，產生應力遮擋效應，導致愈合遲緩，甚至植入失效；生物惰性材料，不可降解，若為短期植入，需再次手術取出。傳統醫用金屬材料的不足，促進了鎂合金類醫用材料的發展。鎂作為組織植入材料，與現階段臨床使用的各種金屬材料相比，具有明顯突出的優點：①鎂及其合金的密度為1.7g/cm3，與人骨密度（1.75g/cm3）接近，符合理想接骨板的要求；②鎂及其合金的楊氏彈性模量約為45GPa，能有效降低應力遮擋效應；③鎂及其合金有高的比強度和比剛度，滿足生物植入材料的強度要求；④鎂是人體必需的元素之一，同時鎂合金在人體中釋放的鎂離子能促進骨細胞的增值及分化，促進骨骼的生長和愈合；⑤鎂含量豐富，價格低廉；⑥相較于傳統的不銹鋼、鈦合金等永久植入材料而言，鎂金屬能夠在體內降解吸收，避免了由于植入物長期存在所引發的炎癥、血栓等并發癥[1,2]。早在二十世紀三四十年代，鎂合金作為可降解骨折內固定材料就已經受到關注，但由于當時冶金技術的限制，鎂合金的雜質太多，制作的螺釘和骨板降解過快而被放棄[3]。近年來隨著冶金技術的發展，提高了鎂的純度，新的合金材料的研發，鎂的耐腐蝕性有所提高，科研人員又重新提高對鎂合金作為醫療產品研究的興趣。

    由于鎂及其合金的腐蝕速率過快等特性限制了其在臨床中的應用，對醫用鎂合金的研究仍然停留在材料產業化的階段，沒有進入實用性階段。目前進入臨床階段的產品并不多，還只局限于心血管及骨科等領域，且處于初步階段。固體醫用鎂合金植入體內以其他可溶性的形式釋放到體內，必然引起體內鎂含量的波動，影響鎂的代謝。如若進入體內的鎂與代謝出體外的鎂不能達到平衡，會造成高血鎂癥，導致腎衰竭，引起平滑肌、心肌應激性下降。所以研究其在體內外的生物安全性顯得尤為重要。

    1.體外生物安全性評價

    1.1 細胞毒性

    現階段對鎂合金細胞毒性實驗研究得出的結論并不完全一致。高家誠[4] 等進行了純鎂的細胞毒性研究，將小鼠骨髓細胞與純鎂試樣直接接觸培養，發現純鎂沒有對小鼠骨髓細胞的增殖產生明顯的毒副作用。李子劍[5] 將不同濃度鎂鈣合金浸提液與L-929 細胞接觸培養，進行細胞的形態學觀察及四甲基偶氮唑鹽（MTT）比色，各組細胞貼壁生長，形態正常，MTT 法顯示鎂鈣合金浸提液對細胞的毒性為0 級，無明顯細胞毒性。Zhen[6] 等發現當鎂離子的濃度低于100μg/ml 時，L-929 細胞的細胞生存率高于80%，無細胞毒性；當鎂離子的濃度大于300μg/ml 時，L-929 細胞有顯著的死亡率。Luis[7] 等用間接方法檢測系列鎂合金的細胞毒性，發現未陽極化的ZK60 合金對MC3T3 細胞的毒性很大，細胞的生存率只有25%，并且與對照相比加入未經陽極化處理ZK60 合金浸提液的細胞形態和細胞增殖都較差，經過陽極化處理和未經過處理的AZ31 和AZ91 的細胞毒性都很小，細胞生存率高于75%，并且細胞形態和細胞增殖良好。Ling[8] 將Mg-Zn-Sr 合金的浸提液加入小鼠L-929 成纖維細胞培養液中，對細胞進行培養測定細胞的相對生長速率（RGR），發現培養2 天RGR 是93%，4 天RGR 是94%，7 天RGR 是96%，根據細胞毒性分級標準，其細胞毒

    性為1 級。Vormann[9] 等用小鼠的骨髓細胞對鎂的細胞毒性進行評估，發現細胞增殖正常，沒產生細胞抑制現象。Zhang[10] 等將鋅鎂合金與L-929細胞培養，細胞毒性為0~1 級。

    鎂合金的類型、有無表面處理以及合金的腐蝕速率都會影響細胞毒性實驗的結果。多數實驗表明，鎂及其合金表面處理合適，且沒有加入其他有細胞毒性的元素，純鎂及其合金都無明顯的細胞毒性。由于不同的實驗設計，得出的金屬鎂有顯著的細胞毒性，可能并不是由于鎂元素本身引起的毒性，過高的鎂離子濃度、pH 的改變都是引起細胞毒性的重要原因。所以設計合理的，具有說服性的體外細胞毒性實驗顯得尤為重要。

    1.2 血液相容性

    鎂作為醫用材料的一個重要的應用領域是心血管領域，作為可降解支架植入冠脈，無需手術取出，具有明顯優勢。作為直接與血液接觸的產品需考察其血液相容性。

    Zhen[6] 等發現鎂離子高于1000μg/ml 時對紅細胞沒有明顯的破壞，而pH 高于11 造成嚴重溶血現象。Liu[8] 發現Mg-Zn-Sr 合金的溶血率為2.45%，低于對生物醫學材料要求的5%。Wang[11]發現經過微弧氧化處理的Mg-1.0Zn-1.0Ca 合金的溶血率為2.25%，明顯低于沒經過處理的合金。

    出現溶血現象，可能是由于鎂離子的加入提高了溶液的pH，細胞溶解脆性提高導致溶血。體外實驗可以為體內實驗研究提供依據，但由于體內外環境差異較大，所以體外實驗很難完全正確的預測體內實驗結果。體內存在自我調節機制，有內環境的穩態平衡，體內pH 不會驟然升高，所以體外溶血不能完全否定鎂具有良好的血液相容性。

    2.物體內安全性評價

    2.1 骨植入

    殷毅等[12] 將ZK60 鎂合金棒和MAO-ZK60鎂合金棒分別植入SD 大鼠股骨髁內，醫用高分子左旋聚乳酸棒作為對照組，12 周后處死動物取材，發現各組肝腎組織切片均未見異常，各組隨著時間變化，生化指標無顯著變化。隋文淵[13] 在新西蘭大白兔股骨髁上植入鎂合金圓銷，12 周后處死，發現肝腎組織切片與正常肝腎組織切片一致，無肝腎毒性。陶海榮等[14] 將鎂鋅合金棒植入新西蘭大白兔的左側股骨髁上作實驗組，植入聚丙交酯棒作對照組，X 射線發現實驗組在植入3周后鎂鋅合金材料附近有氣泡產生，6 周發現有成骨，12 周時骨密度明顯增加，12 周時氣體自行消失，對照組無氣體產生，有成骨。18 周時實驗組的成骨多于對照組，說明鎂能促進骨的形成。Witte[15] 等將四種不同的鎂合金植入豚鼠的股骨的骨髓腔內，植入6 周和18 周后發現植入鎂合金附近的骨質量增加，但周圍的軟組織沒有受到誘導發生病變。植入一周后有氣泡產生，但是在植入2 到3 周后氣泡逐漸消失。Zhang[16] 等將不同鎂合金植入大鼠骨內，血常規檢查發現，大鼠的白細胞稍微增加，但仍在正常范圍內；血紅蛋白在植入前后有顯著差異。生化檢測發現，谷丙轉氨酶顯著升高，數據顯示體內鎂的降解能在一定程度上影響肝功能。Zhang[10] 等將鎂鋅合金植入兔子股骨干14 周，檢測生化指標包括血鎂、血清肌酸酐、血尿素氮、肌酸激酶、谷丙轉氨酶顯示與正常兔子無顯著差別；將實驗動物心、肝、腎、脾HE 染色后，發現的病理切片正常，無病變，說明鎂鋅合金生物相容性良好。鎂作為骨植入材料同樣被Waizy 證明無長期毒性，Waizy[17] 將鎂合金骨釘植入到15 只新西蘭兔左側股骨的骨髓腔，術后1 周、12 周和52 周取實驗動物的腸、肝、脾、肺、腎、胰做病理切片，發現這些主要臟器無病變，

    說明鎂合金類骨釘不會引起長期毒性。Witte[18] 等將鎂釘植入新西蘭兔的右膝作為實驗組，兔子自身取下的圓柱狀骨釘植入左膝作為對照，術后3個月和6 個月，觀察兔子的免疫反應。通過檢測中性粒細胞、T 淋巴細胞、巨噬細胞和凋亡細胞的變化，發現鎂不會誘發兔子顯著的免疫反應。

    通過動物實驗發現，鎂及其合金類產品植入動物骨內，比不銹鋼、鈦合金、高分子類產品更能促進骨的愈合，增加骨量，說明鎂及其合金能增強骨傳導作用。Zreiqat[19] 等對鎂增加骨傳導的機制進行研究發現細胞在富含鎂的基質上能提高α5β1 整聯蛋白受體水平，增加細胞外I 型膠原蛋白含量，從而提高了骨細胞的粘附性。同樣，Yamasaki[20] 用富含鎂和膠原材料的磷灰石分別實驗，發現鎂和膠原材料對骨細胞和組織具有相似的吸附作用。

    鎂的大量骨科動物實驗表明鎂不會引起血鎂的驟然升高，同時在植入階段，血液生化檢測正常，不會引起宿主主要臟器心、肝、脾、肺、腎、胰、腸等的病變，另外免疫檢測發現，鎂合金植入不會引起動物顯著的免疫應答。同時鎂能增加骨量，促進骨的傳導，加快骨頭愈合，是理想的骨科植入材料。

    2.2 血管植入

    Heublein[21] 等進行了第一例鎂合金支架的動物實驗，將AZ21 鎂合金支架植入家豬體內，沒有發生明顯的炎癥和血栓，血管造影顯示10~35天管腔損失達40%，有組織增生現象，但隨著正性血管重構，這種不良反應消除。王萍[22] 等將51 枚鎂合金支架植入35 只犬的冠狀動脈和股動脈后，造影顯示官腔通暢，無狹窄病變，無血栓形成，植入2 周開始出現輕微內膜增生，內膜增生的面積隨著時間的推移逐漸增高。

    2.3 其他部位植入

    Aghion[23] 等將Mg-1.5%Nd-0.5%Y-0.5%Zr 植入大鼠皮下，植入1 周、2 周、6 周、12 周后，與對照組TI-6Al-4V 相比，在體重、術后行為、血鎂含量、腎功方面無顯著差異，無明顯炎癥反應，植入物周圍皮下組織沒有組織學損害。AndreasDrynda[24] 等將純鎂、鎂鈣合金植入到小鼠皮下，無增生，無炎癥反應。H?nzi[25] 等把WZ21 合金制成4mm×0.4mm 片材植入到豚鼠腹腔的不同部位，分別是肝臟、肝胃韌帶、腹直肌和皮下，發現各組織產生小的氣泡和囊腫。各組織對植入物的組織反應有差異，造成產生氣泡和囊腫的程度不同。由于肝和腹直肌的血管比肝胃韌帶和皮下豐富，所以產生的氣泡更少。同樣，Willbold[26] 等將RS66 鎂合金分別植入到兔子的股骨、皮下和肌肉，發現鎂合金的降解速率和植入物周圍組織的血流量密切相關，皮下的降解速率最快，沒有發現明顯的氣泡。Schilling[27] 等將LA63 鎂合金支架植入到小型豬左心室心外膜1 個月、3 個月、6 個

    月后，支架被富含血管的肉芽組織包圍，整個植入周期植入物周圍沒有發現壞死現象。

    植入材料的生物相容性主要取決于宿主對植入材料的組織和細胞反應，組織反應大致分為三個階段：發生炎癥反應、形成肉芽腫、最后生成纖維囊[28]。鎂合金和組織之間炎性細胞包括中性粒細胞、巨細胞等含量增加，這些炎性細胞可以促進傷口愈合。肉芽組織的形成是植入物周圍組織對植入異物的適應性反應，植入物被固定在特點的區域內，使得植入物周圍組織不發生任何生理病理的變化。組織反應是宿主組織適應植入物的過程，在這過程不產生壞死、腫瘤等不利因素，單純的組織反應不能否定材料具有良好的生物相容性。

    3.鎂及合金在體內降解性評價

    3.1 降解過程中產生氣體的安全性

    Ohsawa[29] 等發現，氫氣具有選擇性抗氧化作用，對于炎癥及缺血再灌注等自由基堆積引起的損害有修復作用。H?nzi[25] 等發現鎂合金在腐蝕過程中產生的氣泡會通過內皮層被血液吸收，所以不會產生大的氣泡，即使產生大的氣泡也不會影響外圍組織的生理功能。Kuhlmann[30] 通過實驗研究了小鼠皮下植入鎂合金后形成的氣體腔的氣體組成成分和含量，實驗發現氣腔里不只有氫氣，還含有氧氣、二氧化碳和氮氣。氣腔內氫氣的量很少，說明氫氣在身體內的交換排泄是很快的，這與60 年前McBride 和McCord 提出的假設一致。為了證明氫氣在小鼠皮下交換很快，Kuhlmann 向小鼠皮下注射氫氣，實驗發現，注射1 天后檢測到氫氣的含量非常低。并且在小鼠的皮膚上檢測到氫氣，所以小鼠皮下的氫氣可能通過皮膚進行交換，也可能儲存在脂肪組織。但此次實驗只適用于皮下植入鎂合金，其他組織部位如骨植入鎂合金是否使用此結論仍需要進一步的研究。

    阻礙鎂合金材料進入臨床階段的一個主要影響因素就是鎂降解過程中產生氫氣，如何控制鎂的降解速率，使降解過程產生的氫氣與身體吸收排泄掉的氫氣量相一致，是今后醫用鎂合金開發的主要方面。

    3.2 鎂及合金體內降解吸收分布代謝

    人體經口攝入的鎂有三分之一以鎂離子的形式在小腸吸收，剩余三分之二經糞便排出體外。吸收的鎂99% 存在細胞內，1% 存在于細胞外。細胞內的鎂主要存在于骨組織（約占60%），骨骼肌、心肌和肝臟中。細胞外的鎂主要存在血漿中。這些再吸收進身體內的鎂經腎臟隨尿液排出體外，還有少量經膽囊和汗腺排出體外[31]。而體內植入鎂合金材料，產生的不只是鎂離子，還包括許多其他產物。

    純鎂在體內降解生成氧化鎂、氫氧化鎂、氯化鎂、鎂離子、羥基磷灰石和氫氣。氫氧化鎂和氧化鎂在臨床中多用作抗酸藥，可以中和過多的胃酸，實驗植入氫氧化鎂片材后，發現植入物附近成骨細胞增多，破骨細胞減少，可減少氫氧化鎂的含量[32]。氯化鎂被證實經腎臟通過尿液排出體外。羥基磷灰石是人骨的重要組成部分，所以其體內分解方式與骨類似。沒形成羥基磷灰石、氫氧化鎂等化合物的鎂離子可以進入正常的新陳代謝，吸收進細胞或者經尿液排出體外[31]。Schilling[27] 等將LA63 鎂合金支架植入到小型豬左心室心外膜1 個月、3 個月、6 個月后檢測心肌、肝臟、腎臟、骨骼肌中鎂的含量發現無明顯高。同樣，隋文淵[13] 在新西蘭大白兔股骨髁上植入鎂合金圓銷，檢測血中各個時間段鎂離子濃度的變化差異無統計學意義。大量實驗表明植入動物體內的金屬鎂，由于自身調節機制的存在，不會引起動物主要器官鎂含量驟然升高，多余的鎂主要經過腎臟以隨尿液排出體外。

    4.臨床安全性評價

    Biotronik 公司最先研制出鎂合金血管支架，并進行了臨床實驗研究。Erbel[33] 等將Biotronik公司生產的鎂血管支架植入到63 例新發單支冠脈病變患者體內。術后血管狹窄率從61.5% 降為12.6%，4 個月后狹窄部位管腔直徑增加17%，1年后血管重建率為45%。血管內超聲顯示僅少許支架殘留物。植入期間無心肌梗死、亞急性或遲發血栓形成及死亡病例。內膜增生和負性重構是造成再狹窄的原因。Zartner[34] 將可降解鎂支架植入患有先天性心臟病嬰兒的左肺主動脈中，4 個月的追蹤發現，左肺始終有良好的灌注功能，隨后，該嬰兒死于器官衰竭，在征得孩子家屬同意后，對尸體進行解剖，沒發現固體殘留物，患處血管的直徑稍微增長了。鎂合金制成骨釘、骨板等應用于骨科，例如用鎂合金螺釘治療輕微拇指外翻，臨床中取得了與鈦合金螺釘相同的效果，沒有發現排異反應、骨溶解、全身性炎癥反應，再次證明了鎂合金良好的生物相容性[35]。

    5.存在的問題與展望

    目前鎂及其合金類醫用金屬材料仍處于研究階段，臨床應用階段仍存在著一些風險。例如鎂在體內的降解速率不可控，降解過快或者降解不均勻，若應用于骨科，在沒有達到治愈目的時已失去機械性能，則導致治愈失敗。若作為血管支架植入血管中，產生的氣體與身體吸收速率不一致，氣泡在血液中會產生嚴重后果。另外，鎂由于提高耐腐蝕性及機械性能，會加入其他元素制成合金，其他元素的潛在風險仍需考慮。鎂合金的元素定量毒性研究缺乏大量數據。目前，國內仍無鎂合金類醫療器械上市。

    雖然現階段鎂合金類材料作為醫用材料還存在一些問題，如腐蝕過快，腐蝕速率不可控，產生的氣體可能存在潛在風險，但通過材料學家、化學家、醫藥專家的共同努力，提高鎂的耐腐蝕性，開發新型鎂合金材料，充分研究鎂在身體里的代謝過程，相信這些難題都會迎刃而解。期待在不久將來鎂合金類醫療器械在臨床中給更多的患者帶來福音。

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責任編輯：王元

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