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水凝膠大牛龔劍萍、劉文廣、劉明杰課題組最新研究進展

2019-04-08 09:40:38 作者：風雪來源：材料人分享至：

傳統水凝膠由于存在網絡結構的不均勻、能量耗散機制匱乏等問題，導致傳統水凝膠的機械性能較差，從而限制了其在實際生產生活中的應用。近幾十年以來，國內外大量的學者研究開發了大量高強度韌性水凝膠，其中主要包括雙網絡水凝膠、滑環水凝膠、納米復合水凝膠、納米顆粒增強水凝膠、膠束交聯水凝膠等類型。本質上，這些類型的水凝膠的合成關鍵在于利用斷裂“犧牲鍵”來有效耗散能量，進而增強水凝膠的機械性能。其中氫鍵、超分子識別、絡合作用、靜電作用、疏水締合等多種非共價作用均都已被設計應用于制備高強度水凝膠。同時，一些可逆的非共價鍵的斷裂和重建不僅賦予水凝膠高強度，也使得水凝膠具有一定的可恢復性和自修復特性，從而更有利于水凝膠的發展應用。

下面就簡單介紹一下近段時間水凝膠大牛課題組水凝膠相關研究的最新進展。

1.龔劍萍課題組

在過去十幾年的研究發展中，高強高韌水凝膠的研究和開發已經取得了長足的進展，同時也開展了這些水凝膠的相關應用的研究。因此，用韌性水凝膠涂覆在固體表面對于水凝膠的實際應用也是十分有必要的。但為了實現這一目標，水凝膠就必須能夠牢固地粘合到包括各種材料和復雜形狀的固體表面。然而對于不同的水凝膠，就必須使用合適的涂覆方法，從而實現相關優異性能的應用。而傳統的雙網絡（DN）水凝膠由于其獨特的結構與性能和兩步制備方法不易作為涂料使用。由此，日本北海道大學的龔劍萍教授等人提出了一種將DN凝膠涂覆到各種無孔固體表面上的簡單方法1。并將相關成果以“Tough Particle-Based Double Network Hydrogels for Functional Solid Surface Coatings”為題發表在著名期刊Advanced Materials Interfaces上。

圖1-粒子基雙網絡凝膠（P-DN凝膠）涂覆在固體表面的過程示意圖

他們利用顆粒基雙網絡（P-DN）凝膠，涂敷過程分為兩步。首先，對固體表面（塑料、橡膠、陶瓷或金屬）進行處理，形成薄的、物理結合的含有自由基引發劑的底層。然后將預凝膠溶液涂于處理后的表面，再進行光誘導聚合。P-DN凝膠涂層顯示高韌性，在90°剝離實驗中，其中一個配方的樣品達到超過1000J/ m 2。長時間暴露于水，高溫和溶劑條件下，該涂料還表現出高穩定性。此外，P-DN凝膠涂層表面具有較低的摩擦性能和較高的耐磨性。并且，這種簡單的涂層工藝甚至可以用于復雜幾何形狀的表面，包括三維形狀，具有一定的普適性。具體的操作是（如圖1）：他們首先將二苯甲酮（BP）與聚醋酸乙烯酯（PVAc）的丙酮溶液涂覆在基體表面并干燥，重復兩次后將DN凝膠的預凝膠溶液倒在處理好的基體表面上并紫外光照，即可將DN凝膠成功地涂覆在基體表面。

水凝膠在許多領域都有很好的應用前景，特別是在潮濕環境中，包括組織工程、傷口敷料、生物醫學設備和水下軟機器人。盡管在這方面的應用有很大的需求，并且在不可逆粘接各種合成和生物表面方面也取得了很大的進展，但是設計快速、高強度、可逆水下粘接的堅韌水凝膠仍然無法得到。因此，龔劍萍教授等人提出了一種結合宏觀尺度表面工程和納米尺度動態鍵的水凝膠開發策略，基于這一策略，獲得了具有動態離子鍵和氫鍵的硬質水凝膠在不同底材（包括硬玻璃、軟水凝膠和生物組織）上具有優異的水下粘附性能。該方法可推廣應用于其它水下粘接軟材料的開發2。

圖2-具有快速、強、可逆水下黏附的堅韌水凝膠的多尺度設計示意圖

如圖2，作者受喉盤魚的吸盤結構（a）的啟發，作者在水凝膠表面設計了由凹槽分隔的六邊形結構（b）。凹槽起到排水通道的作用，以促進六邊形表面在水下與基體的快速接觸（c）。凝膠的六邊形界面上的動態鍵與基質結合以粘附界面。在拉伸過程中，凝膠本體動態鍵的斷裂耗散能量，延緩了界面處的脫粘（d-e）。另外，獨立的六邊形界面防止裂紋在整個界面的連續擴展，也增強了粘附強度和剝離能（f）。因此，他們將含有動態鍵的韌性水凝膠與生物啟發的表面排水結構相結合，通過該方法制得的水凝膠只需在短時間內施加很小的力就能粘附在另一固體表面，粘附強度與剝離能最高分別達到25 kPa和50 J/m2。同時，凝膠在多種表都表現出粘附行為，同時還表現出良好的可逆粘附。并將相關成果以“Tough Hydrogels with Fast, Strong, and Reversible Underwater Adhesion Based on a Multiscale Design”為題發表在國際著名期刊Advanced Materials上。

生命體的活組織，如肌肉，通過新陳代謝過程能夠自主生長和改造和調節自己來適應周圍的環境。相比之下，一些經典的化學合成材料一旦形成就不能生長和重建它們的結構。因此，龔劍萍教授等人提出了一種開發“自我生長”聚合物材料的策略，這種材料通過有效的機械化學轉換來響應重復的機械應力3。具有穩定單體供應的雙網絡（DN）水凝膠會自我生長，在重復荷載作用下，通過結構破壞重建過程，材料得到了大幅度增強。這一策略也賦予水凝膠在機械沖壓的要求下具有定制功能。這項工作可能為開發用于軟機器人和智能設備等應用的自生長凝膠材料鋪平道路。

圖3-機械訓練誘導雙網絡水凝膠材料自我生長的設計方案示意圖

該策略的靈感來自使人類骨骼肌變得更強壯的過程。比如，在健身房進行力量訓練后，肌肉纖維會分解，從而促進新的更強壯的纖維的形成。要做到這一點，肌肉必須提供氨基酸，蛋白質的構建塊，它們連接在一起形成肌肉纖維。龔教授團隊開發了一種采用“雙網水凝膠”的策略，模仿骨骼肌的構建過程。如圖3，研究小組將一種雙網絡水凝膠放入含有分子的溶液中，這些分子稱為單體，可以連接形成稱為聚合物的較大化合物。該方案模擬了攜帶氨基酸的血液循環到骨骼肌的作用。通過該過程，水凝膠的強度和剛度分別提高了1.5倍和23倍，聚合物的重量增加了86％。該團隊還能夠通過使用改變凝膠對熱的反應的特定單體來調控材料對機械力的響應，擴展了DN水凝膠的潛在應用價值。并將相關成果以“Mechanoresponsive self-growing hydrogels inspired by muscle training”為題發表在國際頂級期刊Science上。

2.劉文廣課題組

運用新興的3D打印技術制備水凝膠的軟組織支架，有用于骨軟骨缺損的個體化治療的廣闊前景。3D生物打印技術的發展為仿生組織工程支架的構建提供了一種新的技術手段，但是3D打印出的架構能否成功用于組織工程支架主要取決于“墨水”的性能。然而，傳統水凝膠固有的機械強度低和不可控膨脹限制了它們作為生物油墨的使用。天津大學劉文廣教授研究團隊與中科院深圳先進技術研究院的阮長順副研究員（共同通訊作者）課題組合作開發了一種可直接3D打印的氫鍵增強的高強度水凝膠墨水4。

圖4-水凝膠結構以及3D打印性能示意圖

該墨水是一種基于丙烯酰基甘氨酰胺（PNAGA）共聚物超分子聚合物水凝膠（如圖4），所得的共聚物水凝膠具有良好的力學性能——抗拉強度（高達0.41 MPa），拉伸性能好（高達860%），抗壓強度高（高達8.4 MPa）。并且PNAGA共聚物水凝膠具有比其均聚物水凝膠更低的熔融溫度和更好的流動性，可直接3D打印，無需光交聯，打印后快速固化成型保持完好的宏觀和微觀結構。該支架具有剪切變薄特性，可以通過針進行連續擠壓，并在冷卻的基底上沉積液體后立即凝膠化。研究人員模擬軟骨-骨一體化結構，在凝膠中復合β-磷酸三鈣（β-TCP），利用多針頭交替打印制備成底層含有β-TCP，頂部含有若干層負載生長因子TGF-β1的梯度支架。同時體內實驗表明，3d打印生物混合梯度水凝膠支架在大鼠模型中顯著促進軟骨和軟骨下骨的同時再生。研究團隊將相關成果以“Direct 3D Printing of High Strength Biohybrid Gradient Hydrogel Scaffolds for Efficient Repair of Osteochondral Defect”為題發表在國際著名期刊Advanced Functional Materials上。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅女性的健康。手術切除治療仍然是一種最常用的徹底的治療方式。然而，術后乳腺癌的高復發率和轉移問題仍然未能有效地解決，成為臨床治療工作上最大的困難和挑戰。因此，乳腺癌術后的治療應注重乳房重建和精確控制局部復發和全身擴散的風險。為了解決這一困難，天津大學劉文廣教授團隊開發設計了一種可注射自顯影的超分子納米復合水凝膠，他們的策略是在乳腺癌手術部位注射富含診斷藥物的軟組織樣水凝膠，使局部復發治療與術后軟組織重建結合，通過體外近紅外光調控和實時CT顯影追蹤，實現了精確的術后一體化診療體系5。

圖5- PDA- AuNPs和納米復合PNAm-PDAAu水凝膠的制備原理圖及其作為乳腺癌填充物的熱滲性應用示意圖

該團隊設計合成了性能優良的可注射的熱響應的聚N-丙烯酰甘氨酰胺-聚丙烯酰胺（PNAGA-PAAm）超分子納米復合水凝膠。如圖5，PNAGA的雙氫鍵物理交聯使凝膠可以在生理水環境保持穩定的溶脹狀態，而PAAm的氫鍵調控可注射性。該凝膠含有聚多巴胺（PDA）包覆金納米粒（AuNPs）和阿霉素（DOX）。網絡中的聚多巴胺-金納米可以通過聚多巴胺和酰胺基團之間的作用形成交聯點，保證納米粒子牢固結合到網絡中，之后由近紅外光照射引發納米粒子的光熱轉換，當凝膠的溫度略高于體溫，達到凝膠-溶膠轉變溫度時，可以實現注射及體內的二次變形，實現精準的個性化填充；當近紅外光撤離時，溶膠狀態迅速轉化成凝膠態，完成填充固化。填充完成后，還可以通過遠程操控近紅外光來調控凝膠的光熱轉化實現藥物的控制釋放，原位殺死乳腺癌術后殘留的部分腫瘤細胞，控制乳腺癌的復發并完成乳腺組織的重建。值得一提的是，由于金納米粒子優異的X射線衰減特性，并且可以通過CT成像進行跟蹤。研究團隊將相關成果以“An Injectable Supramolecular Polymer Nanocomposite Hydrogel for Prevention of Breast Cancer Recurrence with Theranostic and Mammoplastic Functions”為題發表在國際著名期刊Advanced Functional Materials上。

動脈瘤是一種血管壁膨出的病癥，血管壁會變薄而易破損，可能隨時危及生命。而金屬彈簧圈會經常用于該病癥的治療，由于金屬彈簧圈的剛性太大，在墻內不能堆積，容易形成復通的風險。而形狀記憶水凝膠則是一種智能軟濕材料，作為生物醫療微創支架或生物傳感器具有廣闊的應用前景。因此，天津大學劉文廣教授團隊于天津市一中心醫院馮學泉主任醫生團隊合作設計開發了一種具有X光成像功能的高模量高強度的體溫刺激響應的形狀記憶水凝膠彈簧圈材料，并且首次實現了水凝膠對動脈血管的栓塞6。

圖6-水凝膠的溫度響應以及彈簧線圈的制作示意圖（左）和水凝膠線圈在體內的SM效應及其栓塞評估圖（右）

該凝膠網絡含有聚丙烯腈的偶極-偶極相互作用、氫鍵等物理交聯作用以及聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的化學交聯作用。在這柔性交聯網絡中的可逆性疏水偶極子偶對微區中，然后進行BaSO4沉淀，制備了一種輻射不透明、高度剛性的體溫觸發形狀記憶（SM）水凝膠。這種放射性不影響其機械性能以及SM效應，SM水凝膠的力學性能與橡膠相當，并且可以通過20 ~ 40℃的溫度進行調節。實驗表明，由于強的物理交聯作用，使得水凝膠的楊氏模量高達16MPa，當溫度升高到體溫時，由于偶極-偶極作用和氫鍵作用的解離，凝膠的模量降低至270KPa。即通過調節溫度，實現了體溫刺激響應的形狀記憶，且凝膠的恢復速度快至4s，而且BaSO4的沉積方法賦予了凝膠X光成像的功能，如圖6。在栓塞效果的實驗中，該研究團隊通過相反轉的方法成功的將具有成像功能的只能水凝膠預制成彈簧圈，并在對豬腎動脈的實驗中成功的實現了栓塞，12周后復查，保持了良好的栓塞效果，并無復通。該團隊將相關研究成果以“Radiopaque Highly Stiff and Tough Shape Memory Hydrogel Microcoils for Permanent Embolization of Arteries”為題發表在國際著名期刊Advanced Functional Materials上。

心肌梗死（MI）是冠狀動脈發生病變，導致心肌缺血性壞死。梗死后的心肌再生能力有限，然而現代的許多醫療團隊已經開發許多治療手段，但是臨床效果都不盡理想。針對這個問題，有針對性地采取整體的方法，有利于心臟功能的重建。近年來，隨著再生醫學的發展，可注射水凝膠和心臟貼片兩種不同的策略被廣泛的應用于重建梗死后的心肌功能。天津大學劉文廣教授、王瑋副教授團隊針對心肌節律性跳動的特點，設計了一種功能化可注射凝膠體系用于心肌功能重建7。

圖7-設計構建導電注射水凝膠的構想，并用于加載質粒DNA-eNOs納米顆粒和ADSCs治療心肌梗死治療示意圖。

研究團隊通過多臂導電的交聯劑四苯胺-聚乙二醇二丙烯酸酯（TA-PEG）與巰基透明質酸（HA-SH）的原位邁克爾加成反應，制備了一種可注射的導電水凝膠，如圖7。以內皮型一氧化氮合酶納米復合物eNOs質粒DNA和脂肪源性干細胞（ADSCs）為載體，制備具有等效心肌電導率和抗疲勞性能的軟導電水凝膠，并將TA-PEG/HA-SH/ADSCs/基因水凝膠為基礎的整體系統注入SD大鼠梗死心肌。研究發現心肌組織中eNOs表達增加，亞硝酸鹽濃度升高，同時促血管生成生長因子和心肌相關mRNA表達上調。心電圖和組織學分析結果令人信服地顯示射血分數（EF）明顯升高，QRS波間隔縮短，梗死面積縮小，纖維化面積減少，血管密度增加，表明心臟功能明顯改善。這種由干細胞和基因編碼eNOs納米顆粒組成的導電注射水凝膠聯合治療心肌梗死的方法將成為一種強有力的治療策略。研究團隊將相關研究成果以“An injectable conductive hydrogel encapsulating plasmid DNA-eNOs and ADSCs for treating myocardial infarction”為題發表在著名期刊Biomaterials 上。

然而，對于另外一種心臟貼片的治療方法，現階段的研究主要集中于縫合或紫外光（激光）照射粘附等方式將貼片固定于心臟上，這些方法均會對脆弱的心肌造成新的損傷，引起免疫反應或多級氧化應激，從而影響心肌功能。因此，天津大學劉文廣教授、王瑋副教授團隊再次針對這些問題開發設計出了一種在體內動態潮濕環境下具有優異粘附性的免縫合導電水凝膠貼片，能夠方便快速地涂抹于心肌，成功探索出梗死心肌修復的新途徑8。

圖8-導電性和黏附性水凝膠的形成原理，并通過在SD大鼠心肌表面直接涂畫應用示意圖。

研究團隊首先將多巴胺和吡咯基團引入超支化聚合物；然后再用Fe3+作為多功能引發劑，使超支化結構中的吡咯和多巴胺基團同時發生聚合，從而賦予凝膠優異的導電性和濕態粘附性，獲得一種免縫合的可涂抹型導電貼片，如圖8。實驗結果顯示成功地將非自由的吡咯基團聚合，解決了聚吡咯（Ppy）不溶并難以均一分散到凝膠網絡的問題，實現了將原位形成的導電Ppy納米顆粒充當交聯位點，進一步促進體系的穩固和長期穩定的導電性能。這種導電黏附的水凝膠可以方便地涂在心臟表面作為貼劑，不會造成液體泄漏。電導率相當于正常心肌電導率的功能補片在4周內與跳動的心臟緊密結合，有效促進電生理信號的傳遞。最終，心功能的重建和梗死心肌的血運重建得到顯著改善。研究團隊并將相關研究成果以“Paintable and Rapidly Bondable Conductive Hydrogels as Therapeutic Cardiac Patches”為題發表在國際著名期刊Advanced Materials上。

3.劉明杰課題組

可編程材料可以改變其固有的形狀或性能因而有很好的應用前景。形狀漸變聚合物（SMPs）是一種極具吸引力的可編程材料，其對外部刺激（如溫度、光、溶劑和電場等）能夠產生執行轉換或動作等形式變化。目前，已經有兩種常用的方法實現形狀編程的靈活性，第一種是諸如剪紙、折紙藝術和3D打印等獲得復雜SMP形狀的幾何輔助，第二種是通過使用創新的聚合物網絡設計來拓展SMP的可編程性。然而，多數具有單一控制途徑的SMP只允許復雜的臨時形狀恢復到之前的永久狀態，最終限制了這些材料的多功能性以及在復雜應用中控制它們的能力。因此，開發具有更高自由度的分級可編程材料仍然是一個挑戰。

圖9-超分子異構體有機水凝膠的正交雙可編程機理示意圖。

由此，北京航空航天大學劉明杰教授團隊設計并開發了一種具有異質超分子網絡結構的雙重可編程形狀的變形油水凝膠9。如圖9，在該體系中金屬-超分子水凝膠骨架和微有機凝膠能夠獨立地響應不同的外部刺激，從而提供了正交的雙開關機制和超高機械強度。超分子異質網絡還具有優異的自愈合性質，而且這種正交超分子異質網絡顯示出分級的形狀變形性能，遠遠優于傳統的形狀變形材料。利用正交超分子異質網絡的雙重編程策略，可以在逐步形變過程中實現材料永久形狀的控制，進而實現具有更高自由度的復雜形狀變化。并將相關成果以“Dual-Programmable Shape-Morphing and Self-Healing Organohydrogels Through Orthogonal Supramolecular Heteronetworks”為題發表在國際著名期刊Advanced Materials上。

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責任編輯：韓鑫